鄭 煒，龍 艷，蘇 珂

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西桂林541001)

糖尿病(DM)發(fā)病人數(shù)的快速增長(zhǎng)已成為21世紀(jì)威脅人類生命健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)DM發(fā)病率逐年升高，居世界第2位［1］。其導(dǎo)致的視網(wǎng)膜、腎血管及神經(jīng)等病變是人類致殘、致死的最重要7大原因之一。近年來(lái)研究表明，DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展不僅與整體(持續(xù))血糖水平有關(guān)，而且與血糖波動(dòng)(穩(wěn)定性)密切相關(guān)。2型糖尿病(T2DM)中老年患者應(yīng)不僅針對(duì)糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)進(jìn)行治療，且應(yīng)關(guān)注日間急性血糖波動(dòng)［2］?，F(xiàn)對(duì)血糖波動(dòng)性的臨床意義作一綜述，旨在探討其對(duì)DM微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的影響及可能機(jī)制。

1 血糖波動(dòng)的危害

DM患者即使血糖不高，但如血糖波動(dòng)大同樣會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥。一項(xiàng)用GK鼠的基礎(chǔ)研究證實(shí)，反復(fù)的PPG波動(dòng)會(huì)加劇單核細(xì)胞黏附到主動(dòng)脈血管內(nèi)皮，比持續(xù)性高血糖損傷更嚴(yán)重。與慢性高血糖相比，PPG波動(dòng)以及整體血糖波動(dòng)可以產(chǎn)生更多的氧化應(yīng)激反應(yīng)。韓國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)在間歇性高血糖比持續(xù)性高血糖中的胰島β細(xì)胞表達(dá)Mn-SO和bcl-2增加，進(jìn)一步說(shuō)明暴露在間歇性高血糖的胰島β細(xì)胞凋亡數(shù)量比處于持續(xù)性高血糖時(shí)大得多［3］。細(xì)胞可以通過(guò)改變某些代謝狀態(tài)或進(jìn)行調(diào)節(jié)性反饋來(lái)部分拮抗葡萄糖的毒性作用，有學(xué)者稱其為“高血糖記憶效應(yīng)”，而葡萄糖濃度劇烈波動(dòng)時(shí)，該適應(yīng)性調(diào)節(jié)作用減弱，葡萄糖毒性增強(qiáng)。

2 血糖波動(dòng)的原因和特點(diǎn)

正常機(jī)體血糖變化受多種因素影響，在神經(jīng)、內(nèi)分泌和肝臟等調(diào)節(jié)下，由于胰島功能健全，外周組織對(duì)胰島素敏感，血糖波動(dòng)的幅度不大，血糖曲線相對(duì)平緩。DM患者由于血糖調(diào)節(jié)機(jī)制受損，加上飲食控制不佳、降糖藥物(包括胰島素)使用不當(dāng)、患者治療依從性差等因素，導(dǎo)致血糖總體水平升高及血糖波動(dòng)性增大。主要表現(xiàn)為:①整體血糖水平高;②日內(nèi)、日間血糖波動(dòng)幅度明顯增大，分別達(dá)6 mmol/L和2 mmol/L，是正常糖調(diào)節(jié)人群的3倍和2.5倍;③T2DM由于早期相胰島素分泌缺失，肝糖輸出增加，肌肉攝糖減少;④多種因素引起。一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處。

3 血糖波動(dòng)與DM微血管病變的關(guān)系

DM 控制和并發(fā)癥研究(DCCT)及英國(guó)前瞻性DM研究(UKPDS)確立了HbA1c作為DM慢性并發(fā)癥預(yù)測(cè)因子的地位，然而近年來(lái)研究表明，DM慢性并發(fā)癥不僅與HbA1c密切相關(guān)，且血糖波動(dòng)能加重DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生，在HbA1c相同的DM患者中，血糖波動(dòng)明顯者血管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高［4］。通常我們所稱的DM微血管病變是特指DM視網(wǎng)膜病、DM腎病和DM神經(jīng)病變。Brownlee提出線粒體電子傳遞鏈過(guò)氧化物產(chǎn)生過(guò)量是高血糖誘導(dǎo)血管損傷的共同機(jī)制，高血糖時(shí)多元醇途徑、糖基化終末產(chǎn)物途徑、蛋白激酶途徑和氨基己糖途徑激活均是線粒體呼吸鏈中氧自由基生成過(guò)多導(dǎo)致的結(jié)果。由于氧化應(yīng)激的亢進(jìn)，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、IL-8、血小板衍生因子(PDEF)、黏附分子等可促進(jìn)參與微血管病變發(fā)病及進(jìn)展的相關(guān)基因表達(dá)［5］。最近的一項(xiàng)研究顯示，葡萄糖濃度急性升高可以使離體和非DM鼠活體的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞核因子-κB(NF-κB)的P65亞單位活化，進(jìn)而誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白1和血管細(xì)胞黏附分子1表達(dá)增加，并且在后續(xù)6 d正常葡萄糖濃度條件下，這種基因表達(dá)的改變持續(xù)存在，而上述一系列代謝異?？梢酝ㄟ^(guò)抑制線粒體超氧離子產(chǎn)生或超氧離子氧化生成α氧化乙醛的過(guò)程得到控制［6］。這些結(jié)果都證實(shí)急性血糖波動(dòng)引起的峰值變化對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)的損傷作用，而氧化應(yīng)激活化則是其作用的核心環(huán)節(jié)。氧化應(yīng)激促進(jìn)體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物和脂氧化終末產(chǎn)物的大量生成和蓄積，增加了DM慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)也有學(xué)者提出，由于不同的病理生理機(jī)制，血糖波動(dòng)作為氧化應(yīng)激的激發(fā)因素，T1DM患者對(duì)此可能并不敏感［7］，血糖波動(dòng)激活氧化應(yīng)激可能依賴于DM類型，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.1 血糖波動(dòng)與DM視網(wǎng)膜病變 視網(wǎng)膜病變是最常見的DM微血管并發(fā)癥，血糖波動(dòng)對(duì)DM視網(wǎng)膜病變影響的研究不多，有學(xué)者通過(guò)體外對(duì)照研究表明，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞在間斷高濃度葡萄糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)后，細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1(GLUT1)濃度和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性降低，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度迅速下降，最終引起細(xì)胞皺縮、DNA裂解、細(xì)胞核濃縮，隨后出現(xiàn)細(xì)胞凋亡和死亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，凋亡的發(fā)生是細(xì)胞內(nèi)鈣依賴的蛋白激酶C和A等介導(dǎo)的。大幅波動(dòng)的血糖加速培養(yǎng)的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞的凋亡，從一個(gè)角度提示我們血糖的大幅波動(dòng)可能加速DM視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞受損會(huì)引起血—視網(wǎng)膜屏障障礙，從而引起DM視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

3.2 血糖波動(dòng)與DM腎病 約有20%的T2DM患者累積發(fā)生腎病。有研究表明間歇性高濃度葡萄糖培養(yǎng)可以導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞膠原Ⅲ和Ⅳ的合成增加。高糖培養(yǎng)可影響小管間質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、膠原合成及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，間歇性高血糖可使這種效果增強(qiáng)。近年來(lái)國(guó)外關(guān)于血糖波動(dòng)和DM腎病的關(guān)系及機(jī)制的直接報(bào)道較少，DM腎病發(fā)病機(jī)制中氧化應(yīng)激和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)途徑研究較多，有報(bào)道表示血糖急性波動(dòng)可增加羧甲賴氨酸(CML)形成從而激活晚期糖基化終產(chǎn)物特異性受體(RAGE)，激活Ras、p42/44促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化和NF-κB通路，并且正常志愿者血糖從5 mmol/L升高到10 mmol/L時(shí)，2 h后其AGE水平明顯升高，這表明短期血糖波動(dòng)可啟動(dòng)慢性并發(fā)癥的關(guān)信號(hào)通路。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果也表明，DM大鼠血糖明顯波動(dòng)可加速腎小管上皮細(xì)胞凋亡［8］。

3.3 血糖波動(dòng)與DM神經(jīng)病變 DM神經(jīng)病變發(fā)生的主要因素是醛糖還原酶活性增強(qiáng)致多元醇旁路代謝旺盛，細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖濃度升高及肌醇濃度降低。在DM狀態(tài)下，過(guò)氧化物的蓄積和由此導(dǎo)致的多元醇通路活性增加，AGE蓄積、蛋白激酶C活化、己糖胺通路激活，誘發(fā)進(jìn)行性的細(xì)胞功能障礙，引起代謝和血管調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持喪失，由此導(dǎo)致神經(jīng)病變的發(fā)生。有證據(jù)表明血糖波動(dòng)情況下氧化應(yīng)激產(chǎn)物蓄積更明顯，間接表明血糖波動(dòng)可能與DM神經(jīng)病變有關(guān)。Giannini等在觀察波動(dòng)性和恒定萄萄糖對(duì)胎兒神經(jīng)上皮細(xì)胞(FNC)胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF1)及IGF凝結(jié)蛋白(IGFBPs)的影響中發(fā)現(xiàn)，波動(dòng)性高葡萄糖通過(guò)影響IGF系統(tǒng)的作用加劇DM神經(jīng)病變。

4 血糖波動(dòng)的評(píng)估

目前有許多參數(shù)可以用來(lái)評(píng)估血糖波動(dòng)，但無(wú)論是何種評(píng)估參數(shù)，均為經(jīng)過(guò)對(duì)血糖值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)轉(zhuǎn)換和計(jì)算而得出的。各種評(píng)估參數(shù)有其自身特點(diǎn)及適用范圍，臨床應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)不同的評(píng)估目的進(jìn)行針對(duì)性的選擇。其中平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)逐漸得到人們的認(rèn)可，已公認(rèn)其為反映血糖波動(dòng)的金標(biāo)準(zhǔn)［9］。Ogata等運(yùn)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)和去勢(shì)漲落分析(DFA)方法發(fā)現(xiàn)DM患者血糖波動(dòng)明顯高于非DM患者，也從另一個(gè)角度說(shuō)明血糖波動(dòng)可能是DM慢性并發(fā)癥的一個(gè)始動(dòng)機(jī)制。根據(jù)非酶糖基化學(xué)說(shuō)，有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，血漿丙酮醛增多與血糖波動(dòng)相關(guān)。國(guó)外有學(xué)者通過(guò)低血糖指數(shù)(LBGI)、高血糖指數(shù)(HBGI)和平均日風(fēng)險(xiǎn)范圍(ADRR)來(lái)評(píng)估血糖波動(dòng)情況。血糖波動(dòng)的精確評(píng)估為我們治療方案的制定和調(diào)整提供了依據(jù)。但CGMS的應(yīng)用尚不普及，臨床更多是通過(guò)末梢血糖監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)估血糖波動(dòng)。

5 血糖波動(dòng)的防治

除了進(jìn)食要定時(shí)定量、少量多餐、避免暴飲暴食以外，合理選擇降糖藥物也非常重要。目前臨床多種藥物針對(duì)PPG，包括α葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類胰島素促泌劑、速效胰島素類似物等。而長(zhǎng)效胰島素類似物能通過(guò)更穩(wěn)定的吸收達(dá)到平穩(wěn)的血糖控制，減輕血糖波動(dòng)。胰島素泵可以模擬生理性胰島素分泌，在血糖得以良好控制的同時(shí)，顯著降低血糖的波動(dòng)。未來(lái)降糖藥物療效的評(píng)價(jià)，除了目前的空腹、餐后2 h血糖及HbA1c外，利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)評(píng)估其對(duì)血糖波動(dòng)的影響可能是發(fā)展的方向。

6 小結(jié)

血糖波動(dòng)與DM并發(fā)癥的關(guān)系以及如何進(jìn)行臨床評(píng)估是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一。如今控制血糖不僅要求即時(shí)血糖達(dá)標(biāo)，還要求血糖面上達(dá)標(biāo)，也就是說(shuō)血糖曲線更符合生理要求，這需要多方面的努力，包括更有效的監(jiān)測(cè)手段、更合理的飲食與鍛煉、更符合胰島素生理分泌模式的藥物，也需要DM教育的不斷深入，更需要在分子生物學(xué)基礎(chǔ)上對(duì)DM及血糖波動(dòng)危害的相關(guān)機(jī)制深入研究，以便找到更合理的治療靶點(diǎn)，使血糖達(dá)標(biāo)更符合生理，以延緩甚至阻斷DM微血管病變及其他并發(fā)癥的發(fā)生。

［1］潘長(zhǎng)玉.從循證醫(yī)學(xué)看糖尿病伴高血壓患者的血壓管理策略［J］.中華糖尿病雜志，2010，26(2):1-5.

［2］Rizzo MR，Marfella R，Barbieri M，et al.Relationships between daily acute glucose fluctuations and cognitive performance among aged type 2 diabetic patients［J］.Diabetes Care，2010，33(10):2169-2174.

［3］Kim MK，Jung HS，Yoon CS，et al.The effect of glucose fluctuation on apoptosis and function of INS-1 pancreatic beta cells［J］.Korean Diabetes J，2010，34(1):47-54.

［4］Rodriguez-Fontal M，Kerrison JB，Alfaro DV，et al.Metabolie control and diabetic retinopathy［J］.Curt Diabetes Rev，2009，5(1):3-7.

［5］中島英太郎.糖尿病微血管病變的發(fā)病機(jī)制與遺傳因素［J］.日本醫(yī)學(xué)介紹，2003，24(9):404-406.

［6］El-Osta A，Brasacchio D，Yao D，et al.Transient high glucose cauges persistent epigenetic changes and altered gene expression during subsequent normoglycemia ［J］.J Exp Med，2008，205(10):2409-2417.

［7］Wenthoh IM，Kulik W，Michels RP，et al.Glucose fluctuations and activation of oxidative stress in patients with type 1 diabetes［J］.Diabetologia，2008，51(1):183-190.

［8］金可可，林艷紅，王萬(wàn)鐵，等.血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病大鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞凋亡的影響［J］.中國(guó)病理生理雜志，2007，23(3):570-573.

［9］Monnier L，Colette C.Glycemic variability:should we and can we prevent it［J］.Diabetes care，2008，31 Suppl 2:S150-S154.