李燕寧,吳金勇,周 朋,刁娟娟,王 曉

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,濟(jì)南 250011;2山東中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院)

據(jù)報(bào)道,90%以上的呼吸道感染由呼吸道病毒引起,如呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、副流感病毒等。目前西醫(yī)對病毒感染性疾病尚缺乏特異、有效的防治措施。實(shí)踐證明中成藥具有較好的抗病毒作用,不良反應(yīng)小,且經(jīng)先進(jìn)工藝加工制成的中成藥制劑服用方便、口感好?，F(xiàn)將有關(guān)中成藥抗呼吸道病毒感染的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道綜述如下。

1 直接抑制呼吸道病毒

1.1 抑制單種呼吸道病毒

1.1.1 RSV 是引起嬰幼兒呼吸道感染的重要原因之一,目前美國FDA批準(zhǔn)治療RSV的藥物只有利巴韋林和RSV免疫球蛋白,但利巴韋林的毒性較大且療效存在爭議,RSV免疫球蛋白則存在治療費(fèi)用昂貴和血清制品的安全問題。吳成林等[1]通過體外細(xì)胞培養(yǎng)和體內(nèi)建立 RSV感染模型,證實(shí)雙黃連口服液有顯著的體內(nèi)抗RSV作用,且隨藥物濃度增加,抗病毒活性增強(qiáng),呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系,在抑制 RSV細(xì)胞內(nèi)增殖上與同劑量利巴韋林等效,能加快RSV感染鼠體內(nèi)病毒的消除,治療后感染鼠的心、腦、肺組織中病毒感染滴度隨藥物劑量增加而減少。同時(shí)證實(shí),雙黃連作用是多途徑的,不僅有直接滅活病毒的作用,而且對吸附于細(xì)胞表面和進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病毒均有抑制作用。

1.1.2 流感病毒 是常見的呼吸道病毒,容易發(fā)生抗原變異,預(yù)防性注射疫苗效果不理想,目前尚缺乏有效的藥物。樓蘭英等[2]通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),寒咳寧顆粒(麻黃、蒼耳子、生姜等)對感染流感病毒小鼠有明顯的保護(hù)作用,有較強(qiáng)的體內(nèi)抗病毒作用,且優(yōu)于病毒靈(鹽酸嗎啉胍)。劉穎等[3]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí),由虎杖、連翹、板藍(lán)根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草等組成的疏風(fēng)解毒膠囊,可改善流感病毒引起的小鼠肺炎癥狀,降低H 1N 1感染小鼠的肺指數(shù),對病毒性感冒有較好的治療和預(yù)防作用。

1.1.3 副流感病毒 是引起嬰幼兒呼吸道感染的重要病原之一,僅次于RSV,其中Ⅰ型和Ⅲ型副流感病毒是嚴(yán)重危害兒童健康的主要呼吸道病原體,約占兒童病毒感染的 26%。杜淑娟等[4]以黃芩、連翹、虎杖、金銀花等為基礎(chǔ)中藥制成黃虎解熱袋泡劑,用細(xì)胞培養(yǎng)的方法評(píng)價(jià)其體外抗Ⅰ型和Ⅲ型副流感病毒作用,結(jié)果顯示黃虎解熱袋泡劑有不同程度的抑制細(xì)胞病變作用,且對病毒吸附、直接殺傷、細(xì)胞內(nèi)復(fù)制各個(gè)環(huán)節(jié)均有作用,其中以先加藥后感染組抗病毒療效最好,提示藥物抑制病毒的吸附作用強(qiáng)于直接殺傷作用和阻止病毒復(fù)制作用。

1.1.4 柯薩奇病毒(CVB) 在呼吸道感染性疾病中亦有較高感染率,血清 CVB抗原水平能反映病毒血癥的情況。方鳳等[5]報(bào)道,由淫羊霍和巴戟天制成的喘可治注射劑能降低CVB病毒血癥水平,有抗病毒作用。

1.1.5 腺病毒 是引起小兒病毒性肺炎的重要病原之一,其中 3I、7b型在中國是發(fā)病的優(yōu)勢基因組型,為引起小兒腺病毒肺炎的主要基因組型。陳四文等[6]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn),觀察清肺口服液(由麻黃、生石膏、杏仁、桑白皮、虎杖等藥物組成)體外抗腺病毒 3I、7b的作用,結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組大鼠血清OD值顯著高于病毒組及空白血清組,與利巴韋林組無顯著性差異,提示口服液具有多環(huán)節(jié)體外抗腺病毒作用。

1.2 抑制 2種呼吸道病毒 有報(bào)道以金銀花、連翹、浙貝、大黃等中藥制成抗感沖劑進(jìn)行體外抗病毒實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)清熱抗感沖劑及其含藥血清體外具有抑制 RSV及腺病毒(Adv)-3的作用,對RSV誘導(dǎo)的細(xì)胞病變效應(yīng)具有較明顯的抑制作用。王銀葉等[7]用金銀花、羌活、貫眾、赤芍和松果菊制成復(fù)方感冒康寧顆粒,體內(nèi)外抗呼吸道病毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,復(fù)方感冒康寧顆粒對流感病毒A3和RSV引起的細(xì)胞病變有抑制作用,可明顯降低小鼠RSV的呼吸道感染率。

1.3 抑制 3種呼吸道病毒 何雅慧等[8]通過體內(nèi)和體外藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),苦碟子干粉劑在體內(nèi)對流感病毒(H 3N 2)和Adv、RSV均有一定的抑制作用。另有研究顯示,以黃芩、柴胡、細(xì)辛組成的退熱微型灌劑,體內(nèi)和體外的抗病毒實(shí)驗(yàn)均顯示其對RSV、流感病毒A 3、Adv-7有抑制作用,對感染鼠有減輕肺損傷和降低病死率作用,提示該藥對呼吸道常見病毒有抑制作用。

1.4 抑制多種呼吸道病毒 鄔洪波等通過流感病毒 A3、RSV等 7種病毒致細(xì)胞病變實(shí)驗(yàn)觀察體外抗病毒感染作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙黃連分散片對流感病毒 A 1、副流感病毒、RSV、HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ等均有不同程度的抑制作用,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,雙黃連分散片對流感病毒感染小鼠引起肺內(nèi)流感病毒增殖量和病毒性肺炎均有明顯抑制作用。

2 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫

2.1 對T細(xì)胞亞群的影響 近年來,越來越多的研究表明,病毒感染性疾病中存在CD4、CD8T淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能的異常改變。曹洪欣等在體內(nèi)外抗病毒藥效學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),柴胡、金銀花、連翹及貫眾等中藥制成的安替威膠囊對冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒等 7種致呼吸道疾病的病毒具有抑制作用,并采用流式細(xì)胞分析法通過實(shí)驗(yàn)觀測藥物對病毒性肺炎模型小鼠T淋巴細(xì)胞亞群CD4、CD8的影響,結(jié)果顯示,T淋巴細(xì)胞亞群方面,模型組小鼠感染病毒后肺指數(shù)明顯升高,CD4、CD8水平亦明顯升高,而用藥組顯示,大劑量組肺指數(shù)明顯降低,小鼠CD4水平升高不顯著,與模型組相比差異顯著;中劑量組的肺指數(shù)與模型組相比亦有顯著差異,但CD4、CD8變化與模型組無顯著差異;小劑量組肺指數(shù)變化不明顯,但 CD8水平明顯降低,與模型組相比差異顯著。劉劍等[9]應(yīng)用雞胚培養(yǎng)法,檢測清咽滴丸(由牛黃、青黛、薄荷、冰片、訶子、甘草等組成)體外滅活流感病毒的作用,發(fā)現(xiàn)清咽滴丸對單純皰疹病毒和腺病毒有直接抑制和防止其侵入細(xì)胞的作用,而且治療組小鼠脾指數(shù)及T、B淋巴細(xì)胞刺激指數(shù)均較模型組升高,提示其有刺激免疫細(xì)胞增殖,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用。

2.2 對氧自由基的影響 曹洪欣等通過藥物對病毒性肺炎模型小鼠血清NO含量影響的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),病毒感染后模型組肺指數(shù)明顯升高,NO水平亦明顯升高,各用藥組肺指數(shù)則明顯降低,NO水平呈降低趨勢,說明安替威膠囊可降低病毒感染后小鼠血清中NO水平,從而降低NO的毒性作用及其所造成的肺泡毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血和進(jìn)一步肺損傷。

2.3 對細(xì)胞因子的影響 病毒感染后的免疫調(diào)節(jié)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。病毒可誘導(dǎo)外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子使局部血管擴(kuò)張、通透性增加,補(bǔ)體、急性期蛋白等隨血漿外滲,并可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞,使細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)增加,加強(qiáng)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,使大量中性粒細(xì)胞和單個(gè)核細(xì)胞外滲;IL-10是一種重要的抗炎因子,對促炎介質(zhì)的釋放有抑制作用,抑制IL-6、IL-8、TNF-α的分泌及粒細(xì)胞聚集,在廣泛抑制上述炎癥介質(zhì)的同時(shí),上調(diào)IL-1受體拮抗劑、可溶性TNF受體等抗炎介質(zhì),有利于恢復(fù)體內(nèi)炎癥因子及抗炎因子的平衡。病毒感染的小鼠表現(xiàn)為血清中炎癥因子IL-1和TNF-α活性增高,抗炎因子IL-10水平減少。

臨床有報(bào)道用毒熱平注射液(由黃芩、梔子、燈盞花和豬膽粉制成)治療流感病毒感染小鼠,觀察小鼠肺臟病理變化,結(jié)果顯示,毒熱平注射液可通過降低感染小鼠肺組織炎癥因子(IL-1和TNF-α)表達(dá)而發(fā)揮保護(hù)作用。莫紅纓等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察,RSV刺激氣道上皮細(xì)胞A549后IL-8的分泌水平增加,而對IL-6、TNF-α影響不大,以復(fù)方雙黃連(金銀花、連翹、黃芩)治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可通過抑制RSV引起的IL-8釋放在病毒感染的氣道炎癥控制中起著一定的作用?？梢?中成藥之所以有較強(qiáng)的抗病毒活性,可能與其效應(yīng)分子對機(jī)體細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行廣泛調(diào)節(jié)的綜合結(jié)果有關(guān)。

綜上所述,中成藥復(fù)方制劑治療病毒感染性疾病具有顯著的抗病毒作用,但其抗病毒機(jī)制與西藥作用專屬性不同,不單純著眼于直接抗病毒作用,而是從中醫(yī)整體觀念、辨證論治出發(fā),重視機(jī)體—病毒—中藥三者的關(guān)系,一方面直接作用于病毒而抗病毒,清除體內(nèi)病原體;另一方面調(diào)節(jié)臟腑功能,改善機(jī)體狀態(tài),調(diào)節(jié)免疫功能,提高機(jī)體固有潛能,達(dá)到抗病毒目的。其不僅具有多靶點(diǎn)的特性,而且藥味的加減和劑量的變更,均影響整個(gè)組方的化學(xué)成分,不是各組成作用的簡單相加,此能有效防止耐藥性的產(chǎn)生,通過多個(gè)環(huán)節(jié)的綜合發(fā)揮作用,故效果顯著。中成藥治療呼吸道病毒感染雖然是非特異性為主,但因重視體質(zhì)因素、強(qiáng)調(diào)辨證,因而具有廣泛的適應(yīng)性和廣闊的發(fā)展前景。

[1]吳成林,楊占秋,侯煒,等.雙黃連口服液抗呼吸道合胞病毒的實(shí)驗(yàn)研究[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2005,18(6)：594.

[2]樓蘭英,涂秀英,余日躍,等.寒咳寧顆粒劑抗病毒、解熱作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,16(4)：57-58.

[3]劉穎,崔曉蘭,時(shí)瀚,等.疏風(fēng)解毒膠囊防治流感體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,5(1)：35-39.

[4]杜淑娟,楊華萃,廖若莎,等.黃虎解熱袋泡劑體外抗副流感病毒的實(shí)驗(yàn)研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2006,33(2)：247-248.

[5]方鳳,徐明玉,蔣瑾瑾,等.喘可治治療小兒呼吸道病毒感染的臨床和實(shí)驗(yàn)研究[J].上海中醫(yī)藥雜志,2003,37(8)：37.

[6]陳四文,汪受傳,王文革.清肺口服液多途徑給藥體外抗腺病毒3I 7b作用研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2005,23(9)：1590.

[7]王銀葉,劉曉巖,劉光慧,等.感冒康寧顆?？咕?、抗病毒及解熱作用研究[J].中國新藥雜志,2003,12(12)：1004-1007.

[8]何雅慧,姜春英,柳曉琳,等.中藥苦碟子抗呼吸道病毒藥效觀察[J].中國公共衛(wèi)生,2006,22(8)：981.

[9]劉劍,劉麗華,孟慶軍,等.清咽滴丸抗常見呼吸道病毒的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國藥學(xué)雜志,2010,45(7)：519-523.