西安市第四醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心(西安 710004) 王 穎 韓 曦 王礻韋馳 王蘊穎 張 平

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種與多基因遺傳有關(guān)的[1]、常見婦科內(nèi)分泌紊亂性疾病,其患病率高達(dá)5%～10%[2]。目前多數(shù)研究報道 PCOS患者不僅表現(xiàn)有月經(jīng)紊亂(月經(jīng)周期延長、閉經(jīng)、月經(jīng)量增多等)、多毛、胰島素抵抗等臨床癥狀,其高血壓、代謝綜合征、糖耐量降低、糖尿病及心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險顯著升高。本研究主要探討與 PCOS與糖耐量異常(AGT)之間的關(guān)系。

資料與方法

1 一般資料 選取 2007年 10月至 2010年 12月就診于西安市第四醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心及婦科門診確診的育齡期 PCOS患者 333例,年齡 20～ 45歲,平均27.39±3.38歲。所有研究對象近 3個月均未服用口服避孕藥、激素類藥物。

2 PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn) 2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ESHRE/ASRM)制定的“鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)”。 ESHRE/ASRM標(biāo)準(zhǔn),即:①稀發(fā)性排卵或無排卵;②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥;③卵巢多囊性改變:一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑 2～9mm,卵泡數(shù)目≥ 12個 ,和 (或 )卵巢體積≥ 10ml,上述3項中符合任意兩項,并排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生、Cushing綜合征及其他分泌雄激素的腫瘤等其他高雄激素病因。

3 方 法 ①所有患者均進(jìn)行身高、體重的測定,其測定方法如下:身高(m)測定要求患者赤足直立,精確至 0.01;體重(kg)測定使用電子秤,精確至 0.1。根據(jù)身高及體重計算體重指數(shù)(BMI):BM I(kg/m2)=體重(kg)/身高2(m2)。②性激素測定:所有研究對象于月經(jīng)周期第 2～3d(閉經(jīng) 3個月及以上者無月經(jīng)周期限制),8～ 10Am采取周靜脈血,用酶聯(lián)熒光免疫分析法測定卵泡刺激素(FSH)(U/L)、黃體生成素(LH)(U/L)、血清泌乳素 (PRL)(nmol/L)、雌二醇(E2)(pmol/L)和睪酮(T)。③糖耐量的測定:所有患者于空腹 12h以上,晨 8時抽取外周靜脈血測定空腹血糖(FPG)及空腹胰島素(Fins)。分別于服用 75g葡萄糖粉 30min、60min、120min、180min抽取外周靜脈,用時間分別熒光免疫分析法進(jìn)行血糖及同步胰島素的測定。同時根據(jù) FPG及 Fins計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR):HOMA-IR=FPG× Fins/22.5。

4 糖耐量異常的診斷標(biāo)準(zhǔn) 空腹血糖異常(IFG):FPG在 6.1～7.0nmol/L之間。糖耐量受損(IGT):2h血糖在 7.8～ 11.1nmol/L之間。 糖尿病(DM):2h血糖≥11.1nmol/L。糖耐量異常包括糖耐量受損及糖尿病。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 所得的數(shù)據(jù)采用 SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料首先行正態(tài)性檢驗,符合正態(tài)分布的兩組均數(shù)比較采用 t檢驗,數(shù)據(jù)采用s)描述;非正態(tài)分布的檢驗采用兩獨立樣本的秩和檢驗,資料以(QR)表示;而兩組之間率的比較則采用卡方檢驗。用受試者工作特征(ROC)曲線下面積分析各指標(biāo)對 IR評估的準(zhǔn)確性,其中約登指數(shù)最大者作為LAP診斷 IR的最佳切割點。 P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 PCOS患者 NGT及 IFG的患病率 見表 1。在 333例育齡期 PCOS患者中,31例有糖耐量的異常,所占比例約為 9.31%(31/333);其中 IGT及 DM的患病率分別是 6.91%和 2.42%。按照亞太地區(qū)肥胖及防治定義,將 PCOS患者分為正常及低體重組(BMI＜23kg/m2)及超重及肥胖組(BMI≥23kg/m2)。 AGT在超重及肥胖組的患病率為 19.26(26/135),而正常及低體重組僅為 2.53%(5/198),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。

表1 各 BMI組 PCOS患者 AGT患病率的比較

2 PCOS患者的基本特征 見表 2。與 NGT組PCOS患者相比 ,AGT組 BM I、 FPG、 Fins、 2h血糖、2h胰島素及 HOMA-IR顯著升高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。

表2 各組 PCOS患者的比較

3 PCOS患者 AGT患病的影響因素 將BMI、HOM A-IR及 T進(jìn)行四分位數(shù)劃分可見:隨著BMI及 HOMA-IR升高,AGT患病率顯著上升(P＜0.05)。其中 BM I上四分位數(shù)至下四分位數(shù) AGT的患病率分別是 3.61%(3/83)、1.15%(1/87)、11.25%(9/80)和 21.69%(18/83)。 BM I上四位數(shù) AGT發(fā)病率為下四位數(shù)的 6倍;HOM A-IR上四分位數(shù)至下四分位數(shù) AGT的患病率分別是 2.41%(2/83)、3.57%(3/84)、7.23%(6/83)和 24.1%(20/83),HOMA-IR上四位數(shù) AGT發(fā)病率為下四位數(shù)的 10倍。另外,AGT患病率隨著 T濃度的升高呈上升趨勢,但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。 T上四分位數(shù)至下四分位數(shù) AGT的患病率分別是 7.04%%(5/71)、6.82%(6/88)、 12.2%(10/82)和 11.63%(10/86),T上四位數(shù) AGT發(fā)病率為下四位數(shù)的 1.7倍。

4 FPG對 AGT預(yù)測的敏感性及特異性 以FPG為測定變量,AGT為狀態(tài)變量繪制的 ROC曲線,并計算曲線下面積,結(jié)果見附圖。ROC曲線下面積為 0.81(95%CI 0.73-0.90)(P ＜0.001)。當(dāng) FPG取值為 6.1nmol/L時,靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別是 29.03%、99.34%、81.82%及 93.17%。而當(dāng) FPG為 4.7 nmol/L時診斷價值最大,其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別是 64.52%、81.13%、25.97%及 95.70%。

附圖 PCOS患者 FPG評估 AGT的 ROC曲線圖

討 論

1 PCOS患者 AGT的患病率 現(xiàn)多數(shù)研究表明與同年齡正常女性相比,PCOS患者 IGT或 DM發(fā)病率是其的 2～ 7倍。 Weerakiet等[3]報道 45%PCOS患者有糖耐量的異常,其中 IGT及 DM的患病率分別為35%和 10%。而在本研究中育齡期 PCOS患者 AGT的患病率為 9.31%,其中 IGT及 DM的患病率分別是 6.91%和 2.42%。這較歐美國家的報道略低。研究結(jié)果的差異性可能與以下因素有關(guān):①PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn):在 2003年 ESHRE/ASRM標(biāo)準(zhǔn)頒布前,各國學(xué)者在 PCOS診斷問題上一直存在爭議,因此各研究PCOS納入標(biāo)準(zhǔn)存在差異;②研究對象的選擇:目前多數(shù)均為小樣本量研究,這使結(jié)果有一定的局限性;③最后,東西方文化背景、飲食及生活習(xí)慣的不同也對研究結(jié)果有一定的影響。

2 PCOS患者 AGT發(fā)病的影響因素 ①胰島素抵抗:目前多數(shù)研究表明 PCOS患者 IGT及 DM的發(fā)病是胰島素抵抗(IR)及胰島β細(xì)胞功能失調(diào)共同作用的結(jié)果。PCOS患者胰島素敏感性下降,反射性引起胰島β細(xì)胞代償性分泌增加,以維持正常的血糖濃度。但是長期的高胰島素血癥的作用下,胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭,胰島素分泌減少,最終發(fā)生 IGT或 DM。AGT組 PCOS患者 Fins、2h-胰島素濃度及 HOMAIR分別為 10.86± 7.44、 93.87± 68.86及 3.04± 3.62,顯著高于 NGT組的 6.83± 6.38,、45.36±69.94及 1.29±1.25,差異均具有顯著性(P＜0.05)。同時在對 HOMA-IR進(jìn)行四分位數(shù)劃分后可見:上四分位數(shù)及下四分位數(shù) AGT的患病率分別是 2.41%(2/83)、3.57%(3/84)、7.23%(6/83)和 24.1%(20/83),上四分位數(shù)為下四分位數(shù)的 10倍,差異具有顯著性。這表明 IR在 IGT及 DM發(fā)病中占有重要地位。②肥胖:肥胖也是 PCOS患者罹患 AGT的危險因素之一。與NGT組相比,AGT,PCOS患者 BMI顯著升高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。同時,我們以 BMI為23kg/m2為切點將 PCOS患者分為兩組,BMI＜23kg/m2組 AGT患病率僅為 2.53%,而 BMI≥23kg/m2組AGT的患病率為 19.26%,約為前者的 8倍。這與以往的研究結(jié)果相似,提示在肥胖的 PCOS患者中早期篩查 AGT尤為重要。③高雄激素血癥:Weerakiet等[3]報道 AGT組 PCOS患者 T較 NGT組顯著升高,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析具有顯著性差異。這說明高雄激素在AGT的發(fā)病中有不可忽視的作用。PCOS患者雄激素抑制了肝臟及外周組織對胰島素的清除及降解作用;同時也使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取率下降,血糖不能充分利用,使空腹及餐后血糖升高,反射性使胰島素分泌增加以維持正常的血糖濃度,引起暫時性高胰島素血癥。而在長期高胰島素濃度負(fù)荷下,胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭,胰島素分泌減少,最終將引起 IGT或 DM的發(fā)病。但是,在本研究中 AGT組 PCOS患者 T為0.44± 0.18,略高于 NGT組的 0.42±0.24,但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。同時隨著 T濃度的升高,AGT的患病率也呈上升趨勢;但是上升幅度較小,上、下四分位數(shù)之間無顯著性差異(P＞0.05)。研究結(jié)果差異性可能與中國 PCOS患者的發(fā)病特點有關(guān)。多數(shù)研究結(jié)果表示中國 PCOS患者高雄激素臨床表現(xiàn),如多毛、座瘡及 T濃度均較歐美國家略低。另外,由于實驗室條件的限制,我們測定的是總睪酮的濃度,而非游離睪酮,這可能對研究結(jié)果也有一定的影響。

3 FPG的預(yù)測價值 PCOS患者 AGT患病率顯著升高,且呈年輕化趨勢,因此在 PCOS患者中早期篩查 AGT尤為重要。但是 OGT T采血次數(shù)多、且花費較大,因此有學(xué)者提出能否采用 FPG替代 OGT T實驗,作為 AGT的早期篩查指標(biāo)呢?Bhattacharya等[4]報道若以 FPG≥6.1nmol/L作為 AGT篩查指標(biāo)時,其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值在青春期 PCOS患者中分別是 33%、98%、67%及 93%%;而在育齡期 PCOS患者中分別是 15%、98%、67%及83%。這表明無論是在青春期還是育齡期 PCOS患者中,若以 FPG作為 AGT的篩查指標(biāo)時,將使 AGT的漏診率大幅度提高。本研究也有相似的結(jié)果,以 FPG≥6.1nmol/L作為 AGT篩查指標(biāo),其靈敏度及特異度分別是 29.03%和 99.34%;陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別是 81.82%和 93.17%。另外,在以 FPG為測定變量,AGT為狀態(tài)變量繪制的 ROC曲線中,當(dāng) FPG取值為 4.7nmol/L時,診斷價值最大,但是其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別是 64.52%、81.13% 、25.97%和 95.7%。這一結(jié)果說明當(dāng)以 FPG為 AGT的早期篩查指標(biāo)時,AGT特異度將升高,但是靈敏度較低,這使 AGT的漏診率大幅度升高。因此PCOS患者應(yīng)早期行 OGTT實驗,以盡早防治糖耐量受損、糖尿病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥,提高 PCOS患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

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