楊 悅，劉 璐，郭 瑩，黃 哲，王淑玲，胡 欣，武志昂#（.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽市 006，.衛(wèi)生部北京醫(yī)院，北京市 00780）

1977年，世界衛(wèi)生組織（WHO）制定了第1版基本藥物目錄，并規(guī)定了基本藥物的遴選原則。2000年，WHO在第9次專家委員會會議報告中正式提出對申請列入目錄的藥物的所有相關(guān)循證證據(jù)進行系統(tǒng)評價，當不能獲得這些證據(jù)時，申請將被推遲或拒絕。目前，WHO基本藥物的遴選需要考慮很多因素，包括疾病負擔、范圍以及有效性、安全性、成本效益比較的充足數(shù)據(jù)[1]。本文以抗高血壓藥為例，研究WHO對該類藥物進行的作為藥品調(diào)入和調(diào)出依據(jù)的系統(tǒng)評價，并與我國2009版《國家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)配備使用部分》（以下簡稱“2009年版目錄”）進行比較，旨在為我國調(diào)整基本藥物目錄提供參考。

1 系統(tǒng)評價簡介

系統(tǒng)評價（Systematic review）是一種按照一定的納入標準廣泛收集關(guān)于某一具體臨床問題的研究，對納入的臨床原始研究進行嚴格的質(zhì)量評價，從中提取和分析數(shù)據(jù)，并進行定量合并分析或定性分析，對該問題進行系統(tǒng)總結(jié)的研究方法[2]。

1.1 Cochrane系統(tǒng)評價

Cochrane系統(tǒng)評價是1979年由英國著名流行病學家Ar-chie Cochrane首先提出的。目前，Cochrane系統(tǒng)評價主要用于評估防治、康復方面干預措施的療效，還用于評估在特定的臨床條件下針對特定的患者人群進行診斷測試的準確性[3]。1994年，《Cochrane系統(tǒng)評價指南》（第1版）出版，后來開發(fā)了專用軟件RevMan，固定化格式并不斷更新是Cochrane系統(tǒng)評價的特點。目前，Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0）于2011年3月在Cochrane協(xié)作網(wǎng)上正式出版。2011年2月，Cochrane協(xié)作網(wǎng)與WHO建立正式合作關(guān)系，成為WHO的決策機構(gòu)——世界衛(wèi)生大會的合作方，Cochrane協(xié)作網(wǎng)對WHO政策制定所需的循證研究將起到重要促進作用[4]。

1.2 Cochrane系統(tǒng)評價的基本程序

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版[5]，系統(tǒng)評價的程序如下:

1.2.1 確立題目 同任何研究一樣，系統(tǒng)評價前首先要確定研究焦點，可通過提出一系列清晰而明確的研究問題來解決。題目的確立應(yīng)圍繞4個要素:①研究對象；②干預措施；③研究結(jié)果的類型；④研究設(shè)計類型。隨著評價者對研究問題的全面深入了解，可以對評價問題作適當?shù)母膭雍透倪M。

1.2.2 檢索和選擇文獻 評價員通過電子檢索和手工檢索相結(jié)合的方式，系統(tǒng)、全面地收集所有相關(guān)的文獻資料。一些數(shù)據(jù)庫如MeDLine和EMbase，涵蓋了全世界公開發(fā)行的衛(wèi)生保健和索引雜志的所有領(lǐng)域；由Cochrane協(xié)作網(wǎng)開發(fā)的對照試驗注冊資料庫（CENTRAL）是有關(guān)臨床對照試驗文獻最廣泛的資源。為避免出版偏倚和語言偏倚，Cochrane協(xié)作網(wǎng)組織人員進行了廣泛的手工檢索，對尚未發(fā)表的文獻資料及會議記錄進行收集。

檢索完畢后，根據(jù)事先擬定的納入和排除標準，由2名以上評價員從收集到的所有文獻中篩選出符合要求的文獻，一般經(jīng)過以下步驟:①初選:閱讀檢索出的引文信息如題目、摘要，剔除明顯不合格的文獻；②閱讀全文:對可能合格的文獻閱讀全文再進行篩選，以確定納入或排除的文獻；③與作者聯(lián)系:對于有疑問或有分歧的文獻應(yīng)與作者取得聯(lián)系，獲得有關(guān)信息后再決定是否納入。

1.2.3 評價文獻質(zhì)量 為減少偏倚，應(yīng)對入選的文獻進行質(zhì)量評估。評估包括三方面的內(nèi)容:①外在真實性，又稱適用性，即研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于研究對象以外的其他人群；②內(nèi)在真實性，即研究本身的真實性，是否存在各種偏倚因素及其影響程度；③影響結(jié)果解釋的研究設(shè)計特征。評價員可通過不同種類的質(zhì)量量表（Quality Scale，每個條目予以評分）和列表（Checklist，不予以評分）來評價文獻質(zhì)量。

1.2.4 收集數(shù)據(jù) 整理納入的文獻，對具體的研究特征進行編碼，按照RevMan的錄入格式分為研究方法、受試對象、干預措施及研究結(jié)果等若干類，將所有數(shù)據(jù)資料輸入RevMan，以進行下一步的文獻結(jié)果分析和報告。

1.2.5 分析資料和報告結(jié)果 對于收集的資料，可采用定性或定量的方法進行分析，以獲得相應(yīng)結(jié)果。定性分析是采用描述的方式，對每個臨床研究的特征進行總結(jié)；定量分析——Meta分析結(jié)果要同時采用文字描述和森林圖。為方便讀者理解，Cochrane系統(tǒng)評價要求結(jié)果的文字描述應(yīng)通俗易懂，盡量避免使用過于專業(yè)化的術(shù)語，同時又要兼顧科學性；既要描述臨床意義，又要描述統(tǒng)計學意義，還要指出證據(jù)的可靠性。

1.2.6 解釋結(jié)果 對上述結(jié)果應(yīng)從以下幾方面進行解釋:①證據(jù)的強度，即納入研究的質(zhì)量和局限性等；②結(jié)果的適用性，即系統(tǒng)評價結(jié)果的適用條件和適用人群；③其他與衛(wèi)生決策相關(guān)的信息，如費用、當前的實際情況；④預期的利弊和干預費用之間的重要權(quán)衡。

1.2.7 更新系統(tǒng)評價 在系統(tǒng)評價發(fā)表后，定期收集新的原始資料，按照上述步驟重新進行分析、評價，及時補充新信息，使系統(tǒng)評價不斷完善。

2 WHO對抗高血壓藥進行的系統(tǒng)評價

2000年，WHO正式啟動了基本藥物循證遴選，要求提供所有證據(jù)的綜合意見，藥品的調(diào)入和調(diào)出都要基于當前最佳的證據(jù)，并首次提出了采用系統(tǒng)評價的證據(jù)[6]。

WHO和國際高血壓協(xié)會（ISH）于1999年共同發(fā)布了《高血壓治療臨床指南》，經(jīng)修訂后，于2002年底正式出臺。鑒于此次修訂，WHO咨詢委員會在2003年第11次專家委員會會議上建議對第12版基本藥物示范目錄中的抗高血壓藥進行全面評價，重點考慮《高血壓治療臨床指南》的更新內(nèi)容[7]。

2.1 WHO抗高血壓藥目錄內(nèi)容及修訂

WHO第12版基本藥物示范目錄共收載了9種抗高血壓藥，如表1所示；對第12版目錄中抗高血壓藥物的修訂情況如表2所示。

表1 WHO第12版（2002年）示范目錄的抗高血壓藥內(nèi)容Tab 1 Antihypertensive drugs of WHO Model List（twelfth edition，2002）

2.2 WHO對目錄中的抗高血壓藥進行的系統(tǒng)評價

高血壓可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類。在絕大多數(shù)患者中，高血壓的病因不明，稱之為原發(fā)性高血壓（primary hypertension），占高血壓患者的95%以上；在不足5%患者中，血壓升高是某些疾病的一種臨床表現(xiàn)，本身有明確而獨立的病因，如妊娠引發(fā)的高血壓，稱為繼發(fā)性高血壓。

2.2.1 對治療原發(fā)性高血壓的“老藥”的系統(tǒng)評價 2003年，WHO咨詢委員會于第11次專家委員會會議上對治療原發(fā)性高血壓的一些“老藥”（利血平、肼屈嗪、甲基多巴）的療效提出了質(zhì)疑。對這3種藥的系統(tǒng)評價隨后展開，并在Cochrane數(shù)據(jù)庫中公開，目的是檢索和匯總上述3種藥物在治療高血壓療效方面及其相對于其他抗高血壓藥的不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)。

表2 WHO對第12版（2002年）示范目錄中抗高血壓藥物的修訂內(nèi)容Tab 2 Revision of antihypertensive drugs of WHO Model List（twelfth edition，2002）

以利血平[8]為例，評價小組搜索了MeDLine、EMbase、Cochrane Collaboration Central Register和Cochrane Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness等數(shù)據(jù)庫，獲得了超過150篇文獻，包括所有用其治療原發(fā)性高血壓與安慰劑對照組或有效治療對照組進行對比的隨機對照試驗。定義的主要臨床指標是血壓的降低、各種原因?qū)е碌乃劳雎?、致命和非致命的心血管事件；次要臨床指標是抑郁癥或其他終止試驗的嚴重不良事件的發(fā)生率。2個評審人獨立選取了納入和排除的研究文獻，并通過預先設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表格評價了研究的質(zhì)量，用χ2檢驗評估了整個研究的異質(zhì)性（Heterogeneity），通過固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型對結(jié)果進行分析，并通過靈敏度測試檢驗結(jié)果的可靠性，最終得出以下結(jié)論:利血平研究文獻中缺乏報告臨床結(jié)果（死亡率、中風、急性心肌梗死）的大型隨機試驗，缺乏報告相對有效性和安全性的大型對比試驗，且對嚴重不良反應(yīng)的報道較少。WHO專家委員會最終決定將其從目錄中刪除。

肼屈嗪作為一種血管擴張藥，自20世紀50年代就開始用于高血壓的治療，其降壓療效毋庸置疑，且由于較低的成本被廣泛用于發(fā)展中國家，但也有人對這種藥物的潛在不良反應(yīng)表示擔心。本次審查的目的就是量化肼屈嗪的降壓程度，確定其臨床療效，描述其不良反應(yīng)性質(zhì)及其相對于安慰劑在死亡原因、心血管不良事件（心肌梗死、中風等）等方面的影響。然而，搜索中未發(fā)現(xiàn)任何肼屈嗪與安慰劑進行的治療原發(fā)性高血壓的隨機對照試驗，因此無法得出關(guān)于其對臨床結(jié)果的影響和不良反應(yīng)的確切結(jié)論。最終，WHO專家委員會建議將其留在核心目錄中，但是考慮到其缺乏相對有效性和安全性證據(jù)，僅限于治療妊娠高血壓，在治療原發(fā)性高血壓時不推薦。

甲基多巴作為一種中樞性降壓藥，自20世紀60年代開始用于高血壓的治療，同肼屈嗪一樣，雖然其成本較低，但系統(tǒng)評價顯示其對臨床結(jié)果的影響并不明朗[9]。此外，WHO專家委員會認為雖然只有有限的證據(jù)支持甲基多巴對孕婦的安全有效性，但其對胎兒卻是最安全的選擇。因此，WHO專家委員會建議將甲基多巴保留在核心目錄中，但是添加以下標注:甲基多巴只用于治療妊娠高血壓，考慮到相對于其他藥物的有效性和安全性證據(jù)缺乏，在治療原發(fā)性高血壓時不推薦[10]。

2.2.2 對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的系統(tǒng)評價 依那普利和卡托普利作為第2代和第1代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，廣泛用于抗高血壓和充血性心力衰竭的治療。早在20世紀80年代，許多大型隨機臨床試驗均顯示依那普利與卡托普利的降壓效果相當，且安全性和耐受性也相似[11]。1項Cochrane評價顯示，對12954個血壓基線在157/101 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa）的原發(fā)性高血壓患者進行了92項持續(xù)時間為3～12周的雙盲、隨機、對照試驗，評價了14個不同ACE抑制劑固定劑量相對于安慰劑的降壓療效。結(jié)果顯示，不同的ACE抑制劑的臨床降壓效果沒有明顯區(qū)別[12]。也有研究表明，依那普利在常規(guī)劑量下比卡托普利更能防止醛固酮的增加，反映了其在體內(nèi)對血管緊張素Ⅱ生成的抑制作用更強[13]。雖然二者在療效和安全性方面相似，但WHO專家委員會于第11次會議上建議用依那普利代替卡托普利作為此類藥物的代表，因其給藥過程更為便捷。

2.2.3 對鈣拮抗藥的系統(tǒng)評價 早在1995年，一項Meta分析結(jié)果顯示[14]，中高劑量的短效硝苯地平會導致心肌梗死所致的死亡率的增加。1997年，美國高血壓預防、診斷、評估和治療協(xié)會第6次聯(lián)合報告建議避免使用短效鈣拮抗藥治療高血壓和心絞痛。2003年，WHO專家委員會建議審查長效硝苯地平（LAN），以在2005年第12次專家委員會會議上決定是否對該藥采取快速刪除措施。由此，WHO藥物流行病學研究和培訓協(xié)作中心（WHO Collaborating Centre）對其進行了評價，為是否將LAN或其他可選的長效鈣拮抗藥納入或刪除WHO示范目錄提供循證建議。

評價人員通過對計算機數(shù)據(jù)庫（MeDline、Cochrane reviews）進行文獻檢索，尋找關(guān)于硝苯地平和其他可替代藥物治療不同類型高血壓（原發(fā)性高血壓、單純收縮期高血壓、高血壓危象、妊娠高血壓）的主要臨床試驗和Meta分析；對可獲得的具有最常見并發(fā)癥（心衰、冠心病、糖尿病、慢性腎臟疾?。┑闹委熥C據(jù)進行了評價，對具有一般人口學特征（按年齡、種族劃分）的治療證據(jù)也進行了評價，并最終得出以下結(jié)論:①有限的研究結(jié)果顯示，硝苯地平長效制劑的治療是十分安全的，尤其與其他抗高血壓藥聯(lián)合治療或作為二/三線藥物進行治療。②氨氯地平被認為是截至目前經(jīng)過最佳臨床評價的治療原發(fā)性高血壓的二氫吡啶類鈣拮抗藥。研究表明，已經(jīng)有3類二氫吡啶類鈣拮抗藥在大型臨床試驗中進行過評價:在Syst-Eur試驗中，尼群地平在心血管終點指標上達到了較好的結(jié)果，但僅進行了安慰劑對照，且僅針對單純收縮期高血壓患者進行了試驗；在HOT試驗中，非洛地平顯示了將舒張壓降到90 mmHg的療效，但沒有與任何抗高血壓藥進行對比；在STOP-2試驗中，沒有將非洛地平與常規(guī)的抗高血壓藥物（利尿藥或β受體阻斷藥）進行對比。最終ALLHAT試驗顯示，盡管氨氯地平相對于利尿藥的心衰發(fā)病率略高，效益風險比略低，但氨氯地平在降低總死亡率和冠心病發(fā)病率上的療效與利尿藥氯噻酮相似。③有必要將長效二氫吡啶類鈣拮抗藥保留在基本藥物目錄中。因為大部分高血壓患者需要2～3種藥物進行聯(lián)合治療，而二氫吡啶類鈣拮抗藥可以與大多數(shù)抗高血壓藥，甚至β受體阻斷藥聯(lián)合應(yīng)用。此外，鈣拮抗藥對黑種人的降壓效果較其他抗高血壓藥更為顯著。

基于此項評價，專家委員會于2005年第12次會議上建議在基本藥物目錄中繼續(xù)保留長效二氫吡啶類鈣拮抗藥，并將硝苯地平替換為氨氯地平，作為長效二氫吡啶類鈣拮抗藥的代表藥。

3 與我國2009年版目錄中抗高血壓藥物的比較

比較WHO第16版基本藥物示范目錄與我國2009版目錄可以看出，WHO示范目錄中的抗高血壓藥不含利血平，而我國2009版目錄中包含了2種含利血平的復方藥物（復方利血平和復方利血平氨苯喋啶）；而鈣拮抗藥類抗高血壓藥物，WHO第16版基本藥物示范目錄中納入了療效和安全性更優(yōu)的氨氯地平，我國2009版目錄納入了尼群地平；腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，WHO第16版基本藥物示范目錄將用藥方案更簡單的依那普利代替了卡托普利，而我國2009版目錄同時收錄了這2種藥物。此外，我國目錄還納入了α受體阻斷藥酚妥拉明，但尚無可靠的高質(zhì)量證據(jù)證實酚妥拉明的降壓效果，尤其缺乏對心腦血管事件發(fā)生率和死亡率等重要臨床指標的評價[15]，詳見表3。由于我國尚未采用系統(tǒng)評價方法進行基本藥物遴選，兩目錄差異的合理性缺乏循證證據(jù)的支持，不可一概而論。

4 結(jié)語

盡管我國不斷調(diào)整基本藥物遴選原則，2004年又增加了“調(diào)入從嚴、調(diào)出慎重、調(diào)整必須有據(jù)”的要求，但是目前我國基本藥物遴選方法的科學性和客觀性仍相對較差，在實際執(zhí)行過程中尚未建立可以量化的、明確的、科學的指標，遴選工作還主要依靠專家經(jīng)驗評價，目錄中部分藥物的入選缺乏足夠的高質(zhì)量證據(jù)支撐。因此，筆者認為，我國應(yīng)建立基本藥物遴選調(diào)整的系統(tǒng)評價方法，在細化基本藥物遴選原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合WHO基本藥物遴選的系統(tǒng)評價方法和評價結(jié)果，將臨床實踐和經(jīng)驗與客觀的科學研究證據(jù)結(jié)合起來，根據(jù)評價結(jié)果對目錄進行調(diào)整，從而使我國基本藥物目錄的遴選和調(diào)整更具科學性和客觀性。

[1]WHO.Revised Procedure for updating WHO’s Model List of Essential Drugs[R].EB 109/8 report，2001:1.

[2]楊克虎.循證醫(yī)學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:122-123.

[3]李 靜，秦 莉，劉 鳴.Cochrane評價的基本方法[EB/OL].http://www.daifumd.com/_daifumd/blog/html/469/article_42073.html.2006.2011-04-10.

[4]Marie-Paule Kieny.The Cochrane Collaboration provides an international benchmark for the independent assessment and assimilation of scientific evidence[EB/OL].http://www.cochrane.org/about-us/relations-world-healthorganization.2011.

[5]The Cochrane Collaboration.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[EB/OL].http://www.cochrane.org/training/cochrane-handbook.2011.

[6]WHO.WHO Technical Report Series 895[M].Geneva:World Health Organization，2000:4-5.

[7]WHO.WHO Technical Report Series 920[M].Geneva:World Health Organization，2003:36.

[8]Manyeba J，Haines ST，Zwarenstein M，et al.Reserpine for hypertension（Protocol for a Cochrane Review）[online database and CD-ROM].In:The Cochrane Library.Issue 3，Oxford，Update Software，2003.

[9]Pillay A，O’Reagan L.Methyldopa in the management of essential hypertension（Protocol for a Cochrane Review）[online database and CD-ROM].In:The Cochrane Library.Issue 3.Oxford，Update Software，2003.

[10]WHO.WHO Technical Report Series 920[M].Geneva:World Health Organization，2004:39-40.

[11]Chrysant SG，Bal IS，Johnson B，et al.A comparative study of captopril and enalapril in patients with severe hypertension[J].J Clin Pharmacol，1985，25（2）:149.

[12]Heran BS，Wong MM，Heran IK，et al.Blood pressure lowering efficacy of angiotensin converting enzyme（ACE）inhibitors for primary hypertension[online database and CD-ROM].In:The Cochrane Library.Issue 4，2008.

[13]Atlas SA，Case DB，Yu ZY，et al.Hormonal and metabolic effects of angiotensin converting enzyme inhibitors.Possible differences between enalapril and captopril[J].Am J Med，1984，77（2A）:13.

[14]WHO.Review of the available evidence abo-ut nifedipine in the treatment of hypertension[M].Spain:WHO Collaborating Centre，2004:9-11.

[15]王 莉，袁 強，李幼平.我國基本藥物目錄遴選與評價方法的問題與反思[J].中國藥房，2010，21（16）:1453.

[16]王 莉，張 川，袁 強，等.我國和WHO基本藥物目錄2009年版比較分析[J].中國循證醫(yī)學雜志，2009，9（11）:1173.