高 峰，黃祥忠，沈 煒，任冬青，韓 進

(東南大學醫(yī)學院附屬江陰醫(yī)院，江蘇江陰 214400)

經(jīng)導管動脈化療栓塞術(TACE)是目前肝癌非外科手術治療的首選方法，但其遠期療效并不理想，腫瘤血管形成和側(cè)支循環(huán)建立是影響其療效的重要因素。重組人血管內(nèi)皮生長抑制素(恩度)是一種抗血管生成藥，具有廣泛的抗血管生成靶點。2008年 10月 ～2010年 11月，我們采用恩度聯(lián)合 TACE治療肝癌取得了較好效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期本院收治肝癌患者 40例，男31例 、女 9例，年齡 47～70歲、中位年齡 58歲 。所有患者經(jīng)組織學檢查證實為肝細胞型肝癌，或 AFP持續(xù)升高超過 400 ng/ml，并且具有典型影像學表現(xiàn)。40例中，TACE治療后 5例，外科根治術后復發(fā)12例，初治 23例?；颊呶丛邮芫植肯?、放療、化療、中醫(yī)中藥以及生物治療，無 TACE禁忌;肝功能 Child分級 A～B級，腎功能無明顯異常，病變局限在肝內(nèi)，占肝臟體積 ＜70%;門靜脈主干通暢，無膽管浸潤，KPS評分≤2分，無恩度禁忌證，心電圖正常，無嚴重高血壓。

1.2 方法 40例隨機分為單純 TACE組(對照組)和 TACE聯(lián)合靜脈用恩度組(聯(lián)合組)各 20例。TACE時將導管超選擇插入肝固有動脈以遠，化療藥物為奧沙利鉑 100 mg;碘油用量不超過 30 ml。恩度在 TACE前 2 d開始使用，連用 1周;使用方法:7.5 mg/m2混入 500 ml生理鹽水中，勻速靜脈點滴，維持3～4 h。各組治療 2個周期后進行評價，比較術前及治療 2個周期后血液 AFP。TACE后 7 d復查生化、血常規(guī)，評價肝腎功能及骨髓抑制。按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準分為 0～Ⅳ度。術前術后行胸、腹部 CT檢查，計算治療 2個周期后腫瘤抑制率。按照實體瘤療效和毒性反應評定標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、疾病進展 (PD)，以 CR+PR計算總有效率(RR)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS16.0統(tǒng)計學軟件，數(shù)據(jù)分析采用 t檢驗或 χ2檢驗。P≤0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術后療效比較 聯(lián)合組 CR 0例，PR 4例，SD 13例，PD 3例，RR 20%;對照組 CR 0例，PR 3例，SD 10例，PD 7例 ，RR 20%;兩組 RR比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.277)。聯(lián)合組治療前后血液 AFP分別為(1 402.95±1 256.83)、(335.2±713.68)μmol/L，對照組分別為 (1 229.40±1 159.20)、(589.08±939.49)μmol/L;治療后兩組血液 AFP比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。所有病例隨訪至少 1年，無一例死亡;聯(lián)合組無肝外轉(zhuǎn)移，對照組出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移 4例，兩組肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.035)。

2.2 術后不良反應比較 兩組術后不良反應有惡心嘔吐、骨髓抑制及肝腎功能損害，對癥處理后均恢復正常，兩組不良反應情況比較無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

3 討論

近年來，經(jīng)導管動脈化療栓塞術已成為不能手術切除肝癌患者的首選治療方法，但是其遠期療效并不理想，除腫瘤未能控制外，復發(fā)和轉(zhuǎn)移是主要原因[1，2]。而影響腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的一個重要因素就是腫瘤新生血管的形成。研究表明[3]，如果缺乏新生血管，實體腫瘤不會超過 3 mm3。因此，新生血管是腫瘤生長和侵襲的必要條件，也是腫瘤增殖的形態(tài)學基礎。

表1 兩組不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

血管內(nèi)皮生長抑制素最初是從鼠的成血管細胞瘤株中分離提純的一種內(nèi)源性糖蛋白，具有抗血管生成作用[4]。作為一種抗腫瘤新生血管的代表性藥物，恩度具有廣譜的抗腫瘤血管生成作用，表現(xiàn)在2個方面:①作用機制廣泛性:研究報道內(nèi)皮抑素廣泛調(diào)控血管生成的信號網(wǎng)絡，影響人類 12%基因組與血管生成相關的基因;②抗瘤譜廣譜性:實體瘤的發(fā)生發(fā)展都離不開新生血管的生成，所以腫瘤血管生成抑制劑在理論上適用于所有實體瘤。動物實驗結果表明內(nèi)皮抑素可以抑制超過 65%的腫瘤類型[5]。

恩度較常見的不良反應為心臟毒性，主要表現(xiàn)為心電圖 ST-T段及 T波改變。本研究恩度與 TACE聯(lián)合并未增加化療藥物不良反應，但對于有心臟疾患和高血壓病未控制的患者，使用恩度時還是應慎重和嚴密觀察。我們的做法是，患者在靜滴恩度時常規(guī)監(jiān)測生命體征，對于使用時出現(xiàn)任何可能與藥物有關的不良反應時，均應立即停止繼續(xù)使用，并積極對癥處理。

肝細胞型肝癌屬于惡性的富血供實體瘤，它生長快，易發(fā)生肝內(nèi)播散和血行轉(zhuǎn)移者，此特點與腫瘤細胞有較強的誘導血管生成能力有關。介入治療后腫瘤血管再生導致腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移而影響介入治療效果一直是臨床上難以解決的問題[6]。本研究采用恩度聯(lián)合 TACE，術后 1年未發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，說明恩度在抑制腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移方面具有顯著的作用。

[1]Strik HM，Schluesener HJ，Seid K，et al.Localization of endostatin in rat and human gliomas[J].Cancer，2001，91(5):1013-1019.

[2]Kim HS，Lim SJ，Park YK.Anti-angiogenic factor endostatin in osteosarcoma[J].APMIS，2009，117(10):716-723.

[3]Folkman J.What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent[J].J Natl Cancer Inst，1990，82(4):4-6.

[4]Folkman J.Roleof angiogenesis in tumor growth and metastasis[J].Semin Oncol，2002，29(6):15.

[5]葉振華.重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)的醫(yī)學觀點淺談[J].中國醫(yī)學前沿，2009，4(7):26-27.

[6]Sasaki A，Iwashita Y，Shibata K，et al.Preoperative transcatheter arterial chemoembolization reduces long-term survival rate after hepatic resection for respectable hepatocellular carcinoma[J].Eur J Surg Oncol，2006，32(7):773-779.