田忠，李溪源，李異玲，劉金鋼

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)1.附屬盛京醫(yī)院外科，沈陽 110004；2.第94期臨床醫(yī)學(xué)七年制；3.附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽 110001）

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性肝病，常伴發(fā)肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等胰島素抵抗相關(guān)的代謝紊亂，是目前成人原因不明肝功異常的最常見原因，發(fā)病率為10%~24%。NAFLD包括單純性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）以及脂肪性肝硬化3種類型。隨著肥胖以及與之相關(guān)的胰島素抵抗的發(fā)生率不斷上升，NAFLD逐漸成為發(fā)達(dá)地區(qū)常見的肝病之一。由于NASH有10%的患者在10年后會(huì)發(fā)展到肝硬化，而且NAFLD對(duì)其它肝病也有一定的影響，因此，對(duì)NAFLD的研究也越來越受到重視［1］。目前研究表明，NAFLD的發(fā)生與多種脂肪細(xì)胞因子的異常有關(guān)，包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、游離脂肪酸、腫瘤壞死因子、白介素等。本研究分析健康者、單純肥胖者和NAFLD患者脂肪細(xì)胞因子內(nèi)脂素水平的差異，并進(jìn)一步探討其與肝功、血脂、血糖、胰島素抵抗的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

經(jīng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2008年10月至2009年6月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診診斷為NAFLD患者30例（NAFLD組），平均年齡（42.43±4.45）歲，男女比例為1.31∶1，上述患者均符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。選取同期年齡、BMI與NAFLD組相匹配的肥胖但無脂肪肝者30例（肥胖組），平均年齡（42.57±4.75）歲，男女比例為1.31∶1。健康體檢者30例（對(duì)照組），平均年齡（41.23±6.15）歲，男女比例為1.5∶1。所有入選者均簽署知情同意書。

1.2 人體參數(shù)測(cè)定

所有研究對(duì)象由專人負(fù)責(zé)測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）［BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2）］、腰臀圍之比（waistto-hip ratio，WHR）。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

靜脈采血前低脂飲食3 d，禁食8~10 h，次日晨采集空腹時(shí)肘靜脈血，進(jìn)行甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 （gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）測(cè)定。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）=FBG×FINS/22.5。采用ELISA法檢測(cè)血清內(nèi)脂素水平，試劑盒為美國(guó)R＆D公司，按照試劑盒說明操作。

1.4 影像學(xué)檢查

由專門有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)生進(jìn)行肝臟彩超檢查，NAFLD組符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的輕中度脂肪肝的B超診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，而肥胖組和健康對(duì)照組肝臟超聲正常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)以x±s表示，計(jì)量資料采用方差分析和t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

性別比例和年齡分布3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。腰臀圍比和體質(zhì)指數(shù)在NAFLD組和肥胖組明顯高于對(duì)照組，2者與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 肥胖組、NAFLD組與對(duì)照組一般資料比較Tab.1 Comparisons of general data for obesity，NAFLDpatients and controls

2.2 臨床生化指標(biāo)比較

NAFLD 組 ALT、GGT、TG、HOMA-IR 明顯高于對(duì)照組，HDL-C水平明顯低于對(duì)照組，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。而 AST、Tchol水平在NAFLD組、肥胖組和對(duì)照組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。NAFLD組和肥胖組內(nèi)脂素水平均高于對(duì)照組且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在NAFLD組和肥胖組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 血清內(nèi)脂素與各臨床指標(biāo)間的相關(guān)性分析。

血清內(nèi)脂素與性別、年齡、Tchol和AST無顯著相關(guān)。內(nèi)脂素與 ALT、GGT、TG、FBG、HOMA-IR、WHR、BMI呈顯著正相關(guān)（r值分別為0.35、0.423、0.401、0.536、0.559、0.481、0.437，P ＜ 0.01），與 HDLC呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.408，P＜0.01）。分析顯示內(nèi)脂素與HOMA-IR呈獨(dú)立正相關(guān)（r=0.548，P＜0.01）

3 討論

目前的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織除了以甘油三酯的形式儲(chǔ)存熱量外，還具有十分活躍的內(nèi)分泌功能，主要分泌一些脂肪細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素等［3］。這些脂源性蛋白具有雙重作用，一方面具有免疫調(diào)節(jié)功能，同時(shí)以旁分泌、自分泌的方式調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。已有的研究表明：內(nèi)脂素水平的升高見于肥胖、糖尿病、結(jié)直腸癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，但關(guān)于內(nèi)脂素與上述疾病的相關(guān)性還沒有明確［4］。

表2 肥胖組、NAFLD組與對(duì)照組臨床資料比較（x±s）Tab.2 Comparisons of clinical data for obesity，NAFLDpatients and control（x±s）

目前的研究表明：內(nèi)脂素具有胰島素樣作用，能降低血糖，參與血糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。其在血漿中的濃度大約是胰島素的1/10，并且內(nèi)脂素水平不受食物和血糖水平的調(diào)節(jié)，體外實(shí)驗(yàn)研究表明腫瘤壞死因子α和IL-6能抑制內(nèi)脂素的分泌［5］。本研究結(jié)果表明：肥胖組與健康對(duì)照組相比，HDL-C降低，HOMAIR升高，說明肥胖本身作為機(jī)體的一種炎癥狀態(tài)，可以引起糖脂的代謝紊亂，而糖的代謝紊亂首先表現(xiàn)為胰島素抵抗，脂代謝紊亂首先表現(xiàn)為HDL-C水平的降低，而不是甘油三酯和膽固醇的變化。NAFLD組與肥胖組相比，F(xiàn)BG、HOMA-IR、TG升高，2者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明在單純性肥胖的人群，由于胰島素抵抗，血糖水平升高，過多的甘油三酯在肝內(nèi)沉積，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，肝臟酶學(xué)的改變以ALT、GGT的升高為主。由此可見，胰島素抵抗一旦出現(xiàn)就應(yīng)該引起重視，若不能及時(shí)控制體質(zhì)量和飲食，就會(huì)導(dǎo)致糖脂代謝紊亂的加劇，NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展。

Berndt等［6］研究表明內(nèi)臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）內(nèi)脂素RNA的表達(dá)與空腹血漿胰島素水平相一致。Chen等［7］研究表明：2型糖尿病患者血內(nèi)脂素水平升高，并且與腰臀比密切相關(guān)。本項(xiàng)研究結(jié)果表明：肥胖組和NAFLD組內(nèi)脂素水平均升高，與健康對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但是在NAFLD組和肥胖組之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明內(nèi)脂素主要與肥胖有關(guān)，它可能并不獨(dú)立參與NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展，可能與前期研究表明的瘦素抵抗和低脂聯(lián)素血癥一起參與了NAFLD的發(fā)生［8］。血清內(nèi)脂素與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析提示：內(nèi)脂素與性別、年齡無關(guān)，而Haider等［9］通過11~16歲人群的研究認(rèn)為血內(nèi)脂素水平與年齡相關(guān)。Shunsuke等［10］研究表明，內(nèi)脂素是肥胖兒童內(nèi)臟脂肪聚集的特異性指標(biāo)，與VAT獨(dú)立相關(guān)，因此可以用血清內(nèi)脂素水平來替代具有放射性的CT檢查或者昂貴的MRI檢查來判定VAT。本研究結(jié)果提示內(nèi)脂素水平與腰臀比不相關(guān)，而與胰島素抵抗指數(shù)獨(dú)立相關(guān)，由于HOMA-IR的計(jì)算需要檢測(cè)空腹血糖、空腹血胰島素，比較繁瑣，而內(nèi)脂素水平不受食物和血糖水平的調(diào)節(jié)，因此可以用血內(nèi)脂素的水平來反映胰島素抵抗，并且可以與其他脂肪細(xì)胞因子結(jié)合來判定NAFLD的嚴(yán)重程度。

［1］Sevastianos VA，Hadziyannis SJ.Nonalcoholic fatty liver disease：fromclinical recognition to treatment［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2008，2（1）：59-79.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南［J］.中華肝病雜志，2006，1（14）：66-68

［3］Wang J，Brymora J，George J.Roles of adipokines in liver injury and fibrosis［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2008，2（1）：47-57.

［4］Rho YH，Chung CP，Solus JF，et al.Adipocytokines，insulin resistance，and coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，2010，62（5）：1259-1264.

［5］Moschen AR，Kaser A，Enrich B，et al.Visfatin，an adipocytokine with proinflammatory and immunomodulating properties［J］.J Immunol，2007，178（3）：1748-1758.

［6］Berndt J，Kl觟ting N，Kralisch S，et al.Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans［J］.Diabetes，2005，54（10）：2911-2916.

［7］Chen MP，Chung FM，Chang DM，et al.Elevated plasmalevel of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetesmellitus［J］.JClin Endocrinol Metab，2006，91（1）：295-299.

［8］李異玲，田忠，楊淼，等.非酒精性脂肪性肝病患者血清瘦素、脂聯(lián)素的變化［J］.世界華人消化雜志，2009，17（28）：2944-2947

［9］Haider DG，Holzer G，Schaller G，et al.The adipokine visfatin is markedly elevated in obesechildren［J］.Pediatr Gastroenterol Nutr，2006，43（4）：548-549.

［10］Araki S，Dobashi K，Kubo K，et al.Plasma visfatin concentration as a surrogate marker for visceral fat accumulation in obese children［J］.Obesity（Silver Spring），2008，16（2）：384-388.