韓　輝　綜述　高宏凱　審校

?

內脂素與肥胖、2型糖尿病關系的研究進展

韓輝1綜述高宏凱2審校

1.221004，徐州醫(yī)學院研究生院；2.100039北京，武警總醫(yī)院普外科

【關鍵詞】內脂素；肥胖；2型糖尿病

肥胖的特點在于脂肪組織過多的積累，脂肪細胞增生且肥大[1]。脂肪組織是一種活躍的代謝組織，分泌多種代謝相關的脂肪因子，這些因子包括白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α及內脂素等，它們在胰島素抵抗、脂肪酸氧化、炎性反應等方面發(fā)揮重要作用[2]。內脂素是新近被發(fā)現(xiàn)的一個脂肪因子，也被稱為前細胞集落刺激因子(PBEF)和煙酰胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)，在內臟脂肪組織高表達，具有類胰島素作用，主要通過結合到不同胰島素結合位點的胰島素受體上，激活下游信號通路產(chǎn)生效應，同時還可以促進脂肪細胞分化[3]，與肥胖和2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展存在一定聯(lián)系，是治療2型糖尿病的潛在分子靶點，已成為近年來研究熱點。筆者就內脂素與肥胖、2型糖尿病關系的研究進展做一綜述。

1內脂素被發(fā)現(xiàn)及其生物學特性

內脂素的編碼基因最初在1994年由Samal等[4]在外周血淋巴細胞cDNA文庫中分離得到，該基因編碼細胞因子PBEF。PBEF表達于淋巴細胞和外周血，并且具有促進淋巴細胞成熟和抑制中心粒細胞凋亡作用。2005年，內脂素被Fukuhara 等[3]日本科學家作為脂肪細胞因子發(fā)現(xiàn)并命名，經(jīng)基因序列對比發(fā)現(xiàn)它的cDNA 片段與 PBEF相同。內脂素同時是細胞內蛋白Nampt的細胞外形式，是NAD(煙酸胺腺嘌呤二核苷酸)生物合成的限速酶，與人類的糖脂代謝有密切聯(lián)系[5]。內脂素是一個分子量為52 ku的蛋白，它的PBEF基因位于第7號染色體，其起始序列上沒有信號序列[6]。

內脂素最初發(fā)現(xiàn)表達于外周血白細胞，之后發(fā)現(xiàn)于內臟脂肪組織中高表達。主要通過非經(jīng)典途徑分泌并發(fā)揮作用，其表達調節(jié)受多種因素影響。Kralisch等[7]在體外3T3-L1脂肪細胞中利用多種已知可以改變胰島素敏感性的激素，來觀察它們對于內脂素表達的影響。發(fā)現(xiàn)TNF-α、生長激素和異丙腎上腺素刺激后內脂素表達下調，地塞米松刺激后上調，而胰島素刺激并不影響內脂素的表達。Mayi等[8]在脂肪組織巨噬細胞中使用PPAR-r激動劑，觀察到內脂素表達和分泌增加。Asadi等[9]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病大鼠脂肪組織中內脂素基因表達水平增高，使用白藜蘆醇改善胰島素敏感性后可以使其表達下調。

2內脂素的主要生理作用

2.1類胰島素作用內脂素因其類胰島素作用而與糖代謝關系密切，該生理作用在2005年由Fukuhara等[3]首次發(fā)現(xiàn)，他們將重組內脂素注入C57BL/6J小鼠體內，30 min內血漿葡萄糖水平顯著降低，且呈劑量依賴性。之后的動物實驗(KKAy小鼠)中也有同樣的結果。鑒于Visfatin -/-缺陷小鼠胚胎早期即死亡, 作者在Visfatin+/-雜合缺陷型小鼠上做了進一步研究，發(fā)現(xiàn)兩者胰島素水平相似無差異，相較于野生型小鼠，雜合小鼠的內脂素水平下降了33%，且無論在空腹還是喂養(yǎng)條件下都有較高的血糖值。而在細胞實驗中，內脂素可以促進脂肪及骨骼肌細胞攝取葡萄糖，減少肝細胞合成血糖。

此外，內脂素分子可和胰島素受體結合，但位點不同于胰島素，并使胰島素受體底物磷酸化，激活PI3K/Akt信號轉導通路使外周組織產(chǎn)生活性。Xie等[10]在使用內脂素刺激成骨細胞后，發(fā)現(xiàn)其能誘導IRS1、IRS2磷酸化并且促進葡萄糖攝取、1型膠原生成和增殖，這些作用與胰島素類似，而胰島素特異性抑制劑可以阻礙該作用，這進一步證實了內脂素的類胰島素作用。

2.2NAD合成系統(tǒng)關鍵酶作用NAD及其衍生物是細胞內氧化還原反應中的重要輔酶，當細胞內的NAD池被耗盡時，NAD補救途徑是非常必要的。內脂素具有Nampt酶活性，可以催化哺乳動物細胞NAD補救合成途徑的限速步驟，從而參與多種細胞過程的調控。Revollo等[11]發(fā)現(xiàn)，Visfatin+/-雜合子小鼠在NMN/NAD生物合成及胰島素分泌方面存在缺陷，而在補充足夠NMN后可以得到糾正，表明細胞外形式的Nampt，即內脂素介導的NAD合成可能對維持正常胰腺β細胞功能具有重要作用。

2.3炎性反應免疫調節(jié)功能內脂素的另外一個功能是促進炎性反應和免疫調節(jié)過程。Moschen等[12]發(fā)現(xiàn)，在CD14+單核細胞中，內脂素誘導IL-1β、TNF-α和IL-6α生成，還可以增強共刺激分子CD54、CD40、CD80表達。此外，在針對炎性反應性腸疾病患者的臨床試驗中，觀察到內脂素水平升高，與健康對照組相比，克羅恩病和潰瘍性結腸炎患者結腸組織中mRNA的表達顯著增加。

3內脂素與肥胖

肥胖是一種代謝相關疾病，已對公眾健康帶來巨大的危害。多項研究顯示，肥胖患者內脂素表達增加。Kolsgaard等[13]發(fā)現(xiàn)，超重及肥胖兒童中血清內脂素水平增加，但只出現(xiàn)在男性患兒中。Catlan等[14]發(fā)現(xiàn)病態(tài)肥胖患者體內血清內脂素濃度及表達水平顯著增高。Takesen等[15]在肥胖及正常青少年中分析比較了內脂素與肥胖及糖代謝的關系，發(fā)現(xiàn)肥胖兒內脂素水平高于正常對照組，而相關分析顯示肥胖組中內脂素與BMI、腰臀比、膽固醇及低密度脂蛋白無相關性。Jian等[16]發(fā)現(xiàn)，相較于非肥胖和超重個體，肥胖患者的血清內脂素濃度降低，并且在男性患者中與BMI存在負相關。

此外，近年來研究表明，肥胖及其相關代謝疾病與慢性低度炎性反應相關，內脂素作為促炎因子與其發(fā)病存在一定聯(lián)系。Li等[17]在一項肥胖患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，其內脂素、hs-CRP、IL-6水平顯著高于正常體重兒童，并且無性別差異，相關分析顯示內脂素與BMI、IL-6存在相關性，但只在男性兒童中。

對于內脂素與內臟及皮下脂肪的關系尚有一些不同的觀點。Berndt等[18]在一個涉及189例人群的研究中發(fā)現(xiàn)，血清內脂素濃度與BMI、體脂百分數(shù)及內臟脂肪組織中mRNA的表達呈正相關。然而一些學者的研究結果卻對此提出了質疑。Pagano等[19]選擇39例肥胖和30例偏瘦患者，研究皮下脂肪組織中內脂素mRNA的表達及血清內脂素水平的情況，發(fā)現(xiàn)肥胖患者中，內脂素水平與BMI呈負相關。此外，無論偏瘦還是肥胖患者，內脂素水平與腰圍、脂肪質量、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR和年齡未發(fā)現(xiàn)相關性，而與皮下脂肪組織中mRNA表達密切相關。

4內脂素與2型糖尿病

4.1T2DM患者內脂素表達水平Chen等[20]比較T2DM患者與健康對照者內脂素水平時，發(fā)現(xiàn)糖尿病組患者血清內脂素水平顯著升高，并且和T2DM之間存在明顯相關性，即使排除性別、年齡、BMI、腰臀比、血壓等影響糖代謝的因素后，這種相關性依然存在，而這種相關性可能與T2DM患者中內脂素信號傳導受損有關。此外，簡單回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿內脂素濃度與HOMA-IR顯著相關，但在多元回歸分析后此相關性消失。該作者認為升高的內脂素水平可能與內脂素信號傳導受損或者生物合成下調有關，又或者是對高血糖及高胰島素血癥的一種代償反應。近年來的一系列研究也支持上述現(xiàn)象。E1-mesallamy等[21]發(fā)現(xiàn)，與健康對照人群相比，埃及肥胖和非肥胖T2DM人群的血清內脂素水平顯著增加。Uslu等[22]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者中內脂素水平增高，而且與肥胖(BMI)及胰島素抵抗(HOMA-IR)存在相關性。Ahmed等[23]比較了健康對照組、T2DM及T2DM伴代謝綜合征三組患者的內脂素水平，發(fā)現(xiàn)內脂素隨著糖代謝異常程度在三組中逐漸增加。Lee等[24]觀察到肥胖與2型糖尿病患者內脂素水平增高，而在進行規(guī)律鍛煉12周后伴隨著肥胖及血糖改善，內脂素表達水平降低。但也有學者發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清內脂素水平較健康人群降低[25]。

4.2內脂素與胰島素抵抗關系目前關于內脂素與胰島素抵抗是否存在相關性，尚有爭議。Nourbakhsh等[26]發(fā)現(xiàn)42例肥胖患者中內脂素水平增高，并且與空腹血糖、胰島素及胰島素抵抗(HOMA-IR)存在正相關性。Dogru等[27]檢測了22例未治療的糖尿病患者，18例糖耐量受損患者，以及44例正常糖耐量對照組患者的內脂素水平，結果顯示糖尿病患者的內脂素水平高于對照組，但其與BMI、血壓、高敏C反應蛋白、胰島素、血糖、血脂及HOMA-IR并無相關性。

【參考文獻】

[1]Kahn B B,Flier J S.Obesity and insulin resistance[J].J Clin Invest,2000，106(4):473-481.

[2]Jung U J,Choi M S.Obesity and its metabolic complications: the role of adipokines and the relationship between obesity, inflammation, insulin resistance, dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease[J].Int J Mol Sci,2014,15(4):6184-6223.

[3]Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M,etal.Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin[J].Science,2005,307(5708):426-430.

[4]Samal B, Sun Y, Stearns G,etal.Cloning and characterization of the cDNA encoding a novel human pre-B-cell colony-enhancing factor[J].Mol Cell Biol,1994,14(2):1431-1437.

[5]Wang T,Zhang X,Bheda P,etal.Structure of Nampt/PBEF/visfatin,a mammalian NAD+biosynthetic enzyme[J].Nat Struct Mol Biol,2006,13(7):661-662.

[6]Jia S H,Li Y,Parodo J,etal.Pre-B cell colony-enhancing factor inhibits neutrophil apoptosis in experimental inflammation and clinical sepsis[J].J Clin Invest,2004,113(9):1318-1327.

[7]Kralisch S, Klein J, Lossner U,etal. Hormonal regulation of the novel adipocytokine visfatin in 3T3-L1 adipocytes[J]. J Endocrinol,2005,185(3):R1-R8.

[8]Mayi T H, Duhem C, Copin C,etal. Visfatin is induced by peroxisome proliferator-activated receptor gamma in human macrophages[J].FASEB J,2010,277(16):3308-3320.

[9]Asadi S,Goodarzi M T,Saidijam M,etal.Resveratrol attenuates visfatin and vaspin genes expression in adipose tissue of rats with type 2 diabetes[J].Iran J Basic Med Sci,2015,18(6):537-543.

[10]Xie H,Tang S Y,Luo X H,etal.Insulin-like effects of visfatin on human Osteoblasts[J].Calcif Tissue Int,2007,80(3):201-210.

[11]Revollo J R, K?rner A, Mills K F,etal. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme[J]. Cell Metab,2007,6(5):363-375.

[12]Moschen A R,Kaser A,Enrich B,etal.Visfatin,an adipocytokine with proinflammatory and immunomodulating properties[J].J Immunol,2007,178(3):1748-1758.

[13]Kolsgaard M L, Wangensteen T, Brunborg C,etal. Elevated visfatin levels in overweight and obese children and adolescents with metabolic syndrome[J]. Scand J Clin Laborat Invest,2009,69(8):858-864.

[14]Catalán V,Gómez-Ambrosi J,Rodríguez A,etal.Association of increased visfatin/PBEF/NAMPT circulating concentrations and gene expression levels in peripheral blood cells with lipid metabolism and fatty liver in human morbid obesity[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2011,21(4):245-253.

[16]Jian W X, Luo T H, Gu Y Y,etal. The visfatin gene is associated with glucose and lipid metabolism in a Chinese population[J]. Diabet Med,2006,23(9):967-973.

[17]Li R Z,Ma X,Hu X F,etal.Elevated visfatin levels in obese children are related to proinflammatory factors[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2013,26(1-2):111-118.

[18]Berndt J, Klo¨ting N, Kralisch S,etal. Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans[J].Diabetes,2005,54(10):2911-2916.

[19]Pagano C, Pilon C, Olivieri M,etal. Reduced plasma visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in obesity is not related to insulin resistance in humans[J]. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(8):3165-3170

[20]Chen M P, Chung F M, Chang D M,etal. Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. J Clin Endocrinol Meta,2006,91(1):295-299.

[21]El-Mesallamy H O, Kassem D H, El-Demerdash E,etal.Vaspin and visfatin/Nampt are interesting interrelated adipokines playing a role in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J]. Metab Clin Exp,2011,60(1):63-70.

[22]Uslu S, Kebapci N, Kara M,etal. Relationship between adipocytokines and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Exp Thr Med, 2012, 4(1): 113-120.

[23]Ahmed M B,Ismail M I,Meki A R.Relation of osteoprotegerin,visfatin and ghrelin to metabolic syndrome in type 2 diabetic patients[J].Int J Health Sci,2015,9(2): 127-139.

[24]Lee S S,Kang S.Effects of regular exercise on obesity and type 2 diabete mellitus in Korean children: improvements glycemic control and serum adipokines level[J].J Phys Ther Sci,2015,27(6): 1903-1907.

[25]楊媚，楊剛毅，李伶，等.不同糖耐量個體血漿內脂素水平的變化[J].中華內分泌代謝雜志,2006,22(3):245-247.

[26]Nourbakhsh M, Nourbakhsh M, Gholinejad Z,etal.Visfatin in obese children and adolescents and its association with insulin resistance and metabolic syndrome[J].Scand J Clin Lab Invest,2015,75(2):183-188.

[27]Dogru T,Sonmez A,Tasci I,etal.Plasma visfatin levels in patients with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance[J].Diabetes Res Clin Pract,2007,76(1):24-29.

(2015-12-07收稿2016-03-20修回)

(責任編輯尤偉杰)

作者簡介：韓輝，碩士研究生。 通訊作者：高宏凱，E-mail:wjgaohk@163.com

【中國圖書分類號】R587.1