周林 陳磊 賴鈺基 王倪 劉二勇 何金戈 劉飛鷹 王巧智

(1.中國(guó)疾控中心結(jié)核病預(yù)防控制中心 北京 102206;2.四川省疾控中心結(jié)核病預(yù)防控制所 成都 510000;3.廣西壯族自治區(qū)疾控中心結(jié)防科 南寧 450000;4.湖南省結(jié)核病防治所 長(zhǎng)沙 430000)

TB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療藥物不良反應(yīng)分析

周林1陳磊1賴鈺基1王倪1劉二勇1何金戈2劉飛鷹3王巧智4

(1.中國(guó)疾控中心結(jié)核病預(yù)防控制中心 北京 102206;2.四川省疾控中心結(jié)核病預(yù)防控制所 成都 510000;3.廣西壯族自治區(qū)疾控中心結(jié)防科 南寧 450000;4.湖南省結(jié)核病防治所 長(zhǎng)沙 430000)

目的了解TB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生頻度及相關(guān)影響因素>。方法以2007—2008年3個(gè)省共6個(gè)縣,新發(fā)現(xiàn)TB/HIV雙重感染患者為觀察對(duì)象,觀察這些患者抗結(jié)核治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況>。結(jié)果共觀察332例患者,不良反應(yīng)總體發(fā)生率81.6%,其中胃腸道44.2%,肝臟13.3%,皮膚過敏反應(yīng)11.4%,血液系統(tǒng) 24.4%,神經(jīng)系統(tǒng)18.7%,骨關(guān)節(jié)3.6%,腎、視力、耳等其他反應(yīng)4.2%,68.1%不良反應(yīng)發(fā)生在服用抗結(jié)核藥品后30 d以內(nèi),66.8%持續(xù)時(shí)間在15 d以上,病死患者87.9%死于抗結(jié)核治療強(qiáng)化期。涂陽(yáng)肺結(jié)核患者、低體質(zhì)量患者、靜脈吸毒患者、抗病毒治療時(shí)間較晚患者重度不良反應(yīng)發(fā)生率較高>。結(jié)論TB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率較單純結(jié)核高,不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng),應(yīng)重視雙重感染患者抗結(jié)核治療期間不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),尤其是抗結(jié)核治療強(qiáng)化期,涂陽(yáng)肺結(jié)核、低體質(zhì)量、靜脈吸毒、抗病毒治療時(shí)間較晚患者是重點(diǎn)對(duì)象。

結(jié)核,肺/藥物療法;HIV感染;重疊感染;抗結(jié)核藥

結(jié)核是HIV/AIDS患者最常見機(jī)會(huì)感染,抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)是影響 TB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療療效的主要原因。為了解 TB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生頻度、不良反應(yīng)主要類型、抗結(jié)核治療預(yù)后及相關(guān)影響因素。2007—2008年對(duì)廣西、四川、湖南3省共6個(gè)縣診斷的TB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生及處理情況進(jìn)行了觀察。

1 資料和方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 已開始抗病毒治療AIDS患者中新發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者,未開始抗病毒治療HIV/AIDS患者中新發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者,同時(shí)確診結(jié)核合并AIDS新患者?？菇Y(jié)核治療方案：肺結(jié)核2HRZE/4HR,肺外結(jié)核 2HRZE/10HRE;抗病毒治療方案：拉米夫定+司他夫定+依非韋侖。

1.2 觀察內(nèi)容

1.2.1 收集資料 性別、年齡、體質(zhì)量、合并癥、HIV感染途徑、抗結(jié)核及抗病毒治療時(shí)間等一般資料。不良反應(yīng)表現(xiàn)、出現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間、結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸等。

1.2.2 治療前檢測(cè) 肝功能、腎功能、血及尿常規(guī)、血CD4T淋巴細(xì)胞水平;抗結(jié)核治療期間：1、2、6個(gè)月檢測(cè)肝功能、腎功能、血及尿常規(guī)。肺結(jié)核痰隨訪檢測(cè)時(shí)間及內(nèi)容按規(guī)劃要求。

1.3 藥品不良反應(yīng)嚴(yán)重度分類 將抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)分為輕、中、重度3類[1]：(1)輕度,即病人可耐受,不影響治療進(jìn)程,不需要特別處理,對(duì)病人康復(fù)無影響;(2)中度,需要對(duì)癥處理或需停換藥者;(3)嚴(yán)重反應(yīng),指以下5條中至少出現(xiàn)一條者：①引起死亡;②致癌、致畸、致出生缺陷;③對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘;④對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷;⑤導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。

1.4 分析方法 使用SPSS軟件,采用Ridit分析方法分析患者體質(zhì)量、CD4T淋巴細(xì)胞水平、抗病毒治療時(shí)間,HIV感染途徑、結(jié)核病類型等因素對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生情況的影響。

2 結(jié)果

共觀察332例患者,男性279例,女性53例。2例兒童患者年齡2～4歲。330例成年患者年齡22～76歲,平均年齡39歲,22～59歲年齡組占95.2%(314/330)。初治涂陽(yáng)肺結(jié)核 86例(25.9%),涂陰肺結(jié)核176例(53%),單純肺外結(jié)核70例(21.1%)。其中肺結(jié)核合并肺外結(jié)核31例(31/262,11.8%)。HIV感染途徑：性傳播210例(63.3%),靜脈吸毒傳播118例(35.5%),其他途徑4例(1.2%)。

2.1 抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生及治療轉(zhuǎn)歸 不良反應(yīng)總體發(fā)生率81.6%(271/332),其中胃腸道反應(yīng)44.3%(147/332),肝臟13.3%(44/332),皮膚過敏反應(yīng) 11.4%(38/332),血液系統(tǒng) 24.4%(81/332),神經(jīng)系統(tǒng)18.7%(62/332),骨關(guān)節(jié)3.6%(12/332),腎、視力、耳等其他反應(yīng)4.2%(14/332),68.1%不良反應(yīng)發(fā)生在服用抗結(jié)核藥品后30 d以內(nèi),66.8%持續(xù)時(shí)間在15d以上。血液和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間在 15 d以上分別為92.6%及80.6%(表 1)。不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸：死亡 12.2%(33/271),中斷治療18.5%(50/271),修改治療方案15.5%(42/271),停藥后恢復(fù)原方案治療22.1%(60/271),原方案持續(xù)治療31.7%(86/271)。病死患者87.9%(29/33)死于抗結(jié)核治療強(qiáng)化期。

患者抗結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸：初治涂陽(yáng)肺結(jié)核治愈率52.3%(45/86)、完成治療率 14.0%(12/86),涂陰及肺外結(jié)核完成治療率76.8%(189/246),中斷治療率16.0%(53/332)(3例因其他原因中斷治療),病死率9.9%(33/332)。

2.2 抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況相關(guān)影響因素分析

2.2.1 患者體質(zhì)量對(duì)抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生影響 患者體質(zhì)量：330例成人雙重感染患者,按31～40 kg、41～49 kg、50～83 kg分組,共分為3組(2例兒童患者體質(zhì)量9～10 kg,發(fā)生2人次中度不良反應(yīng),治愈)。31～40 kg組重度不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他組(表2),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 患者CD4T淋巴細(xì)胞水平對(duì)抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生影響 患者CD4T淋巴細(xì)胞水平：按CD4T細(xì)胞 ＜50/mm3、50～200/mm3、200～350/mm3、＞350/mm3分組,共分為 4組(表3)。CD4T細(xì)胞＞350/mm3組重度不良反應(yīng)發(fā)生率最高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.081)。其中CD4細(xì)胞＞350/mm3組25/35例(71.4%),200～350/mm33/23例(13.0%)未接受抗病毒治療。

表1 各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生及持續(xù)時(shí)間

表2 不同體質(zhì)量分布患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況

表3 不同CD4T淋巴細(xì)胞水平患者抗結(jié)核治不良反應(yīng)發(fā)生情況

表4 不同抗病毒治療時(shí)間患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.2.3 患者接受抗病毒治療時(shí)間對(duì)抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生影響 患者接受抗病毒治療時(shí)間：按未接受抗病毒治療、抗結(jié)核治療2月后開始抗病毒治療、抗結(jié)核治療2周后開始抗病毒治療、抗結(jié)核治療同時(shí)(或抗結(jié)核治療之前)開始抗病毒治療共分4組(表4)。未接受抗病毒治療組重度不良反應(yīng)發(fā)生率最高,但結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4 HIV感染途徑對(duì)抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生影響 HIV感染途徑：按靜脈吸毒感染、性傳播分組(其他途徑感染4例：3人次發(fā)生中度不良反應(yīng),中斷治療1例),共分為2組(表5)。靜脈吸毒組重度不良反應(yīng)發(fā)生率高于性傳播組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表5 不同HIV感染途徑患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況

表6 不同結(jié)核類型抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況

表7 不同結(jié)核類型抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.2.5 結(jié)核病類型對(duì)抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生影響 結(jié)核病類型：按涂陽(yáng)肺結(jié)核、涂陰肺結(jié)核、肺外結(jié)核分組,共3組(表6)。涂陽(yáng)肺結(jié)核組重度不良反應(yīng)發(fā)生率最高,但3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。涂陽(yáng)肺結(jié)核組12/86例(14.0%),涂陰肺結(jié)核組19/176例(10.8%)合并肺外結(jié)核,按單純肺結(jié)核、肺結(jié)核合并肺外結(jié)核、單純肺外結(jié)核分組,共分3組(表7)。肺結(jié)核合并肺外結(jié)核組重度不良反應(yīng)發(fā)生率最高,但3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

TB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療治愈率低,病死率較高是雙重感染防治工作面臨的一個(gè)主要困難[2],抗結(jié)核治療不良反應(yīng)是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要因素。文獻(xiàn)報(bào)道單純結(jié)核病抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率10%～60%,各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率由高到低順序?yàn)楦?消化道,過敏性皮疹,關(guān)節(jié)疼痛,白細(xì)胞減少[3-4]。夏愔愔等[5]分析1996—2005年文獻(xiàn)報(bào)道的83 636例結(jié)核病患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率,總發(fā)生率為12.62%。肝損害11.9%,神經(jīng)及精神系統(tǒng)4.48%,血液系統(tǒng) 3.14%,皮膚 2.3%,變態(tài)反應(yīng) 1.59%,腎損害 1.55%,其他不良反應(yīng)4.08%。

本文332例TB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)總體發(fā)生率81.6%,各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率由高到低順序?yàn)槲改c道,血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟,皮膚過敏反應(yīng),骨關(guān)節(jié),腎、視力、耳等其他反應(yīng),各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于單純結(jié)核病患者抗結(jié)核治療。68.1%不良反應(yīng)發(fā)生在服用抗結(jié)核藥品后30 d以內(nèi),66.8%持續(xù)時(shí)間在15 d以上,病死患者87.9%死于抗結(jié)核治療強(qiáng)化期。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與單純結(jié)核病抗結(jié)核治療相似,持續(xù)時(shí)間較單純結(jié)核病抗結(jié)核治療長(zhǎng)[5-6],血液和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)更明顯。提示應(yīng)重視TB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),尤其是在抗結(jié)核治療強(qiáng)化期。

早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理是預(yù)防和降低不良反應(yīng)損害的主要手段,但許多因素制約TB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)與處理：國(guó)家結(jié)核病/艾滋病防治規(guī)劃,提供了免費(fèi)抗結(jié)核/抗病毒藥品治療,但大多數(shù)地區(qū)藥品不良反應(yīng)的檢測(cè)與處理并不免費(fèi),基層結(jié)核病防治/艾滋病防治機(jī)構(gòu)受條件限制,很多防治機(jī)構(gòu)不能開展不良反應(yīng)檢測(cè),抗結(jié)核治療期間多數(shù)防治機(jī)構(gòu)不對(duì)患者進(jìn)行不良反應(yīng)檢測(cè)。本文觀察病例不良反應(yīng)發(fā)生率高于文獻(xiàn)報(bào)道的單純肺結(jié)核抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率,主要原因是合并HIV/AIDS,患者機(jī)體狀況差及合并治療多所致,但因研究需要,增加不良反應(yīng)檢測(cè)頻度,也部分提高了不良反應(yīng)診斷率。

目前,不良反應(yīng)的判斷尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),許多不良反應(yīng)僅憑癥狀很難鑒別。基層防治人員因工作經(jīng)驗(yàn)的欠缺,常不能正確識(shí)別不良反應(yīng)。肝功受損與藥物的胃腸道反應(yīng)有相似的臨床表現(xiàn),如不進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),很容易將肝功受損誤診為藥物胃腸道反應(yīng),但這2種不良反應(yīng)的臨床處理原則卻有本質(zhì)的區(qū)別。本文患者肝損害不良反應(yīng)13.3%,略高于單純結(jié)核病抗結(jié)核治療,但胃腸道反應(yīng)高達(dá)44.2%,由于多數(shù)胃腸道反應(yīng)患者在出現(xiàn)癥狀時(shí)未及時(shí)進(jìn)行肝功能檢測(cè),不能除外肝損害的可能。

分析發(fā)生不良反應(yīng)影響因素發(fā)現(xiàn),低體質(zhì)量、吸毒人群,涂陽(yáng)肺結(jié)核及肺結(jié)核合并肺外結(jié)核患者重度不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高,尤其是靜脈吸毒人群,國(guó)外學(xué)者也報(bào)道TB/HIV雙重感染患者,涂陰肺結(jié)核病死率低于涂陽(yáng)肺結(jié)核[2],說明機(jī)體狀況是影響不良反應(yīng)發(fā)生的一個(gè)重要因素。關(guān)于艾滋病合并結(jié)核病抗病毒治療的時(shí)機(jī),我國(guó)的治療標(biāo)準(zhǔn)為：CD4T淋巴細(xì)胞＜200/mm3先進(jìn)行強(qiáng)化期抗結(jié)核治療2～8周之后開始抗病毒治療;CD4T淋巴細(xì)胞200～350/mm3先進(jìn)行抗結(jié)核治療,結(jié)核強(qiáng)化期治療結(jié)束之后開始抗病毒治療;CD4T淋巴細(xì)胞＞350/mm3先進(jìn)行抗結(jié)核治療,在抗結(jié)核治療結(jié)束時(shí)對(duì)患者進(jìn)行抗病毒治療[7]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在CD4較高時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療,可改善患者的機(jī)體狀況,降低非艾滋病惡性疾病以及肝臟疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn),認(rèn)為在發(fā)展中國(guó)家考慮到對(duì)TB發(fā)生和HIV傳播后果的累加作用,當(dāng)CD4在200～350/mm3之間啟動(dòng)抗病毒治療效果更佳[8]。艾滋病合并結(jié)核病患者,應(yīng)用抗結(jié)核/抗病毒2種治療者,患者病死率較單純抗結(jié)核治療明顯降低[6,9]。分析抗病毒治療時(shí)間對(duì)抗結(jié)核治不良反應(yīng)發(fā)生情況影響發(fā)現(xiàn)：雙重感染患者開始抗病毒治療時(shí)間越早,重度不良反應(yīng)發(fā)生率越低。由此,我們建議對(duì) TB/HIV雙重感染患者,應(yīng)結(jié)合患者的具體情況,在堅(jiān)持抗結(jié)核治療優(yōu)先的原則下,及早開始抗病毒治療提高生存質(zhì)量,進(jìn)而降低機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率和病死率[10]。

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Study on adverse drug response of anti-TB treatment in patients living with TB/HIV co-infection

Zhou Lin1,Chen Lei1,Lai Y uji1,Wang Ni1,Liu Eryong1,He Jinge2,Liu Feiying3,Wang Qiaozhi4
1.National Center for Tuberculosis Control and Prevention,China CDC,Beijing102206,China;
2.Tuberculosis Control and Prevention Dispensary,Sichuan CDC,Chengdu510000,China;
3.Tuberculosis Control and Prevention Dispensary,Guangxi CDC,Nanning450000,China;
4.Hunan Provincial Tuberculosis Institution,Changsha430000,China

ObjectiveTo understand the frequency and related impact factors of adverse drug response during TB treatment course in people living with TB/HIV co-infection.MethodAdverse drug response of newly discovered TB/HIV patients in 6 counties of 3 provinces was observed>.ResultA total of 332 TB/HIV patients were observed.The overall incidence of adverse response was 81.6%.Of which,44.2%in gastrointestinal tract,13.3%in liver,11.4%of skin allergies,24.4%of the blood system,18.7%of nervous system,3.6%of bones and joints,4.2%of kidneys,vision,ears and other reaction,68.1%of adverse response happened within 30 days of anti-TB treatment,66.8%lasted for more than 15 days,87.9%of patients died of illness happened in intensive periods of anti-TB treatment.Smear-positive tuberculosis,low-weight,intravenous drug abuse,late initiation of antiviral treatment are impact factors of severe adverse drug response.ConclusionPatients living with TB/HIV co-infection has higher incidence and longer duration of adverse drug response than pure TB patients.Therefore,adverse response should be monitored,especially in intensive TB treatment period.Patients with smear positive pulmonary tuberculosis,low weight,intravenous drug abuse,late initiation of anti-viral treatment are the focus population;Anti-viral treatment should be initiated early for patients living with TB/HIV co-infection.

tuberculosis,pulmonary/drug therapy;HIV infections;superinfection;antitubercular agents

Zhou Lin(zhoulin@chinatb.org)

周林(zhoulin@chinatb.org)

2010-04-12)

(本文編輯：范永德)