孫振曉 于相芬 孫波

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276005）

精神藥物的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)盡管罕見，但有致命危險性，應(yīng)引起高度重視。為了提高臨床的認識，現(xiàn)對精神藥物造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率、影響因素、臨床表現(xiàn)及精神藥物種類與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系作一綜述。

1 發(fā)生率

精神藥物造血系統(tǒng)嚴重不良反應(yīng)（粒細胞缺乏癥、再生障礙性貧血等）的發(fā)生率為1～2例/(100 000例·年)，白種人、中年人發(fā)生率較高，其中導(dǎo)致死亡的比率為8%～17%[1]。

2 影響因素

精神藥物造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生機制尚不明了，可能與精神藥物及其代謝物對骨髓及外周血細胞的直接毒性、藥物抑制骨髓的造血功能及通過免疫機制造成血細胞的破壞有關(guān)[2-3]。當應(yīng)用精神藥物治療的患者出現(xiàn)造血系統(tǒng)問題時，應(yīng)想到可能的影響因素，如繼發(fā)于營養(yǎng)不良、軀體疾病及其他藥物的貧血，應(yīng)用非甾體抗炎藥可使低血小板患者發(fā)生造血系統(tǒng)問題的危險性增加；肝臟是合成凝血酶原的器官，肝臟疾病本身可導(dǎo)致血液學(xué)異常。另外，部分精神藥物可導(dǎo)致肝功能異常而出現(xiàn)造血系統(tǒng)問題[2]。在應(yīng)用精神藥物治療時，出現(xiàn)下列癥狀體征應(yīng)進行全血細胞監(jiān)測：牙齦出血、胸痛、感冒癥狀、干咳、呼吸困難、倦怠、乏力、發(fā)熱、淋巴結(jié)病、周身不適、皮膚蒼白、皮疹、紫癜、瘀斑、咽炎、口腔炎等[4-5]。

3 臨床表現(xiàn)

精神藥物的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床類型有粒細胞減少癥、粒細胞缺乏癥、嗜酸性粒細胞增多、血小板減少癥、紫癜、貧血（再生障礙性貧血、溶血性貧血、巨幼細胞性貧血）、白細胞增多、白細胞減少、血小板增多及血小板功能異常等[2]。其中粒細胞缺乏癥和再生障礙性貧血死亡率較高?，F(xiàn)將主要類型分述如下。

3.1 粒細胞減少癥

粒細胞減少癥（granulocytopenia）是指粒細胞計數(shù)＜1.5×109/L。常在用藥1～2周后發(fā)病，其嚴重程度與藥物劑量及用藥時間有關(guān)，常在停藥3～4周內(nèi)恢復(fù)[6]。臨床癥狀包括頭痛、高熱、咽部腫痛等，血細胞檢查可見桿狀核增多。當粒細胞計數(shù)在（1～1.5）×109/L時，感染不常見，而在（0.5～1.0）×109/L時較常見，低于 0.5×109/L時，可出現(xiàn)嚴重感染[2]。

3.2 粒細胞缺乏癥

粒細胞缺乏癥（agranulocytosis）是指粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L。常在用藥3～4周后發(fā)病，起病多急驟，老年人及女性發(fā)生率高，其發(fā)生與藥物劑量有關(guān)[6]。臨床癥狀包括頭痛、高熱、咽部疼痛、極度疲乏感、口腔黏膜感染、咽部潰瘍、牙齦出血等[2]。嚴重的肺部感染、敗血癥、膿毒血癥等往往導(dǎo)致患者死亡。由于其起病急驟，不能僅僅依靠血細胞的監(jiān)測來發(fā)現(xiàn)這一問題，嚴密的臨床觀察至關(guān)重要。一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥，消毒隔離，應(yīng)用足量的抗生素預(yù)防和控制感染，加強生命體征監(jiān)測，支持治療等，及早應(yīng)用重組人粒細胞集落刺激因子（rhGM-CSF）可縮短粒細胞缺乏時間，有利于感染的及時控制，使住院時間縮短，降低醫(yī)療費用[7]。

3.3 嗜酸性粒細胞增多

嗜酸性粒細胞增多（eosinophilia）是指嗜酸性粒細胞計數(shù)＞0.5×109/L。臨床癥狀包括干咳、胸痛、呼吸困難、腹瀉、體重減輕、肺炎、頸痛、頸項僵直及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等[2]。處理應(yīng)停用致病藥物。

3.4 血小板減少癥

血小板減少癥（thrombocytopenia）是指血小板計數(shù)＜100×109/L。按作用機制可分為骨髓抑制性、免疫性、非免疫性血小板減少癥三種類型?；颊咂鸩∏俺Ｓ袛?shù)日、數(shù)周或數(shù)月的用藥史，發(fā)病時間因藥物和作用機制不同而異，時間短者用藥后數(shù)小時發(fā)病，一般在用藥后1～2周發(fā)病，時間長者數(shù)周甚至數(shù)月發(fā)病。骨髓抑制性藥物多在療程后期劑量足夠時發(fā)病，多數(shù)免疫性血小板減少癥發(fā)生在用藥24小時至7天以內(nèi)，少數(shù)于數(shù)周至數(shù)月后發(fā)病[8]。臨床癥狀輕者僅表現(xiàn)為皮膚瘀點、瘀斑和黏膜出血，可伴有鼻出血、牙齦出血；癥狀嚴重者可有消化道出血、血尿或陰道出血，甚至顱內(nèi)出血。處理應(yīng)停用致病藥物，應(yīng)用皮質(zhì)激素、必要時應(yīng)用免疫抑制劑、輸注血小板懸液，當有感染時，應(yīng)用抗菌藥[9]。

3.5 再生障礙性貧血

再生障礙性貧血（aplastic anemia）是較嚴重的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致感染和死亡?？煞譃閮煞N類型：①和劑量有關(guān)，是藥物毒性作用，達到一定劑量就會引起骨髓抑制，一般是可逆的。如吩噻嗪類可引起與劑量有關(guān)的骨髓抑制。②和劑量關(guān)系不大，僅個別患者發(fā)生造血障礙，多是藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，常導(dǎo)致持續(xù)性再障[10]。精神藥物引起者以第二種多見。其診斷標準為：中性粒細胞絕對值＜0.5×109/L；血小板＜20×109/L；網(wǎng)織紅細胞＜1%，絕對值＜15×109/L；血紅蛋白＜100 g/L[2]。臨床癥狀包括貧血、出血、感染、發(fā)熱。骨髓穿刺物中骨髓顆粒很少，脂肪滴增多，多部位穿刺涂片呈現(xiàn)增生不良，粒系及紅系細胞減少，淋巴細胞、漿細胞、組織嗜堿細胞相對增多，巨核細胞很難找到或缺如[9]。處理除停用致病藥物外，尚有輸血、皮質(zhì)激素、粒細胞集落刺激因子、碳酸鋰、骨髓移植，當有感染時，應(yīng)用抗菌藥[2]。

3.6 溶血性貧血

溶血性貧血（hemolytic anemia）可分為兩種類型：①藥物免疫性溶血性貧血，按發(fā)病機制可分為三大類：新抗原/免疫復(fù)合物型，常在用藥數(shù)日內(nèi)發(fā)生，停藥后數(shù)日至數(shù)周內(nèi)溶血緩解；藥物吸附/半抗原型，用藥7～10天發(fā)病，亞急性起病，停藥后數(shù)日至2周內(nèi)溶血緩解；自身抗體型，需要長期用藥（3～6個月）后產(chǎn)生，常為緩慢輕度溶血，停藥后要較長時間（＞1個月）才能緩解溶血。②藥物非免疫性溶血性貧血，藥物作用于遺傳性酶缺陷的紅細胞或?qū)Ξ惓Ｑt蛋白的影響所致。精神藥物引起者以第一種多見[10]。主要表現(xiàn)為紅細胞破壞增加所致的貧血、網(wǎng)織紅細胞增多。有無黃疸視溶血的程度而異。嚴重時起病急驟、突發(fā)寒戰(zhàn)、高熱、面色蒼白、腰酸背痛、氣促、乏力、煩躁，亦可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，以及明顯的黃疸和貧血。重癥患者甚至可發(fā)生急性腎功能衰竭、心功能不全和昏迷。尿可呈深黃色、棕紅色或醬油色的血紅蛋白尿，甚至可發(fā)生急性腎功能衰竭而表現(xiàn)為少尿和無尿。處理應(yīng)停用致病藥物，加強營養(yǎng)支持，預(yù)防感染，應(yīng)用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，對癥治療，不宜采取輸血治療[11]。

4 精神藥物種類與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系

4.1 抗精神病藥與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系[2，6，12-31]

典型抗精神病藥的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為粒細胞缺乏癥、再生障礙性貧血、白細胞減少、淋巴單核細胞增多及血小板減少癥。低效價抗精神病藥物較高效價抗精神病藥物導(dǎo)致粒細胞缺乏癥的比率高。詳見表1。

氯氮平是一種非典型抗精神病藥物，其引起粒細胞缺乏癥的發(fā)生率最高。文獻報道[32]，氯氮平引起粒細胞缺乏癥發(fā)生率為0.39%，服用氯氮平治療患者中，0.013%因粒細胞缺乏死亡。在開始治療的6～18周發(fā)生率最高，大多數(shù)病例發(fā)生于治療的前6個月[33]。因此，在應(yīng)用氯氮平治療期間應(yīng)嚴密觀察，定期進行白細胞監(jiān)測，尤其是在治療的前6個月，當白細胞計數(shù)＜2.0×109/L或中性粒細胞絕對數(shù)＜1.0×109/L時，應(yīng)立即停藥[2]。氯氮平導(dǎo)致的嗜酸性粒細胞增多也已引起人們的關(guān)注，Chatteron[34]報告氯氮平引起嗜酸性粒細胞增多的發(fā)生率為13%，多發(fā)生于用藥后的3～4周，女性多見。嗜酸性粒細胞及其炎性介質(zhì)可導(dǎo)致心肌及心肌內(nèi)膜的損害，當嗜酸性粒細胞計數(shù)＞1.5×109/L時較易出現(xiàn)。當嗜酸性粒細胞計數(shù)＞3×109/L時應(yīng)停用氯氮平，在嗜酸性粒細胞計數(shù)降至1×109/L前不得再用氯氮平[6]。

其他非典型抗精神病藥物如利培酮、奧氮平、奎硫平、齊拉西酮對造血系統(tǒng)的影響較小，但也有引起粒細胞減少及粒細胞缺乏癥的報道（表1）[35-37]，在臨床應(yīng)用時不能忽視臨床觀察及對白細胞的監(jiān)測。

表1 抗精神病藥物的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)

4.2 抗抑郁藥與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系（表 2）[2，5-6，38-42]

抗抑郁藥的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)多種多樣，三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）和米氮平可導(dǎo)致粒細胞缺乏癥。選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRI）與皮膚青紫和出血有關(guān)。SSRI增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT水平，減少血小板5-HT水平，導(dǎo)致血小板聚集減少。正常情況下，血管的張力通過多種5-HT機制來調(diào)節(jié)。在血管受損時，血小板釋放5-HT，通過5-HT2受體，使受損的血管收縮而封閉，而在未受損的血管通過5-HT1受體而擴張。SSRI抑制5-HT向血小板的再攝取，使血小板的5-HT耗竭，減少血小板的聚集。長期應(yīng)用SSRI使血小板的5-HT儲存減少，導(dǎo)致血小板功能障礙，引起出血[2]。Wessinger等[43]報道服用SSRI的患者消化道出血的危險性增加，并且與下消化道出血的相關(guān)性大。Skop等[44]報道了15例SSRIs相關(guān)的出血，表現(xiàn)為瘀點、瘀斑、鼻出血、月經(jīng)過多、內(nèi)痔出血、潰瘍出血和黑便等?？梢姡瑢τ谟心系K病史，特別是血小板減少癥或血小板功能異常的患者應(yīng)用SSRIs應(yīng)慎重，最好選用非SSRIs類抗抑郁藥。在臨床應(yīng)用期間應(yīng)注意觀察和監(jiān)測。詳見表2。

表2 抗抑郁藥的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)

4.3 抗焦慮藥與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系（表 3）[2，6]

苯二氮苫卓類藥物所致的粒細胞缺乏癥罕見，氯硝西泮和地西泮可引起血小板減少癥，地西泮和氯氮苫卓可減少血小板聚集。氯硝西泮還可引起貧血、嗜酸性粒細胞增多、白細胞減少。而非苯二氮苫卓類抗焦慮藥，如丁螺環(huán)酮、唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆等的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)尚未見報道。詳見表3。

表3 抗焦慮藥的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)

4.4 心境穩(wěn)定劑與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系 [2，6，45-48]

鋰鹽可導(dǎo)致白細胞增多和血小板增多，可用于抗精神病藥物所致的白細胞減少的治療[2]?？R西平可引起致命性的粒細胞缺乏癥和再生障礙性貧血，當白細胞計數(shù)＜3.5×109/L時應(yīng)停用[2]。Ozkara等[49]報道服用丙戊酸患者平均紅細胞體積和平均紅細胞血紅蛋白濃度增加，可能與藥物對紅細胞膜磷脂的影響有關(guān)。已有丙戊酸導(dǎo)致粒細胞減少、血小板減少癥、巨幼細胞性貧血的報道[50]。Cocito等[51]報道1例患者應(yīng)用拉莫三嗪治療23個月后發(fā)生巨幼細胞性貧血。加巴噴丁導(dǎo)致白細胞減少的發(fā)生率約為1%，當白細胞計數(shù)＜3.0×109/L時應(yīng)停用[52]。詳見表4。

表4 心境穩(wěn)定劑的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)

4.5 膽堿酯酶抑制劑與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系

文獻報道，多奈哌齊可引起貧血、血小板增多癥、血小板減少癥、瘀斑和嗜酸性粒細胞增多。他克林導(dǎo)致紫癜的發(fā)生率為2%，也有引起粒細胞缺乏癥的病例報道[2]。

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