劉 云，歐 寧，劉 婷，張宏文，王蔚青

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院·江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

治療藥物監(jiān)測已在國內(nèi)普遍開展，其質(zhì)量控制也日益受到臨床藥師的重視，但該項(xiàng)工作在我國尚處于研究和自愿參加階段，沒有形成完善的系統(tǒng)和規(guī)范。目前常見的做法是定期或每次測定患者樣品時(shí)測定標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控品，只要質(zhì)控結(jié)果落在允許的誤差范圍內(nèi)，則判斷本批次結(jié)果正確。但這種做法忽略了質(zhì)控評價(jià)的連續(xù)性，因而不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)影響測定準(zhǔn)確性的潛在因素。為此，筆者按照國家實(shí)驗(yàn)室管理的有關(guān)要求，對可能影響檢測結(jié)果的人員、設(shè)備、方法等因素進(jìn)行控制，對治療藥物監(jiān)測實(shí)行全過程、全范圍的質(zhì)量管理;同時(shí)針對現(xiàn)行治療藥物監(jiān)測質(zhì)控對失控規(guī)則無明確規(guī)定的問題，參照臨床檢驗(yàn)質(zhì)控設(shè)計(jì)評價(jià)方法，對本院隨行質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)，并建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)控規(guī)則。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料

質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)來源于我院治療藥物監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室2009年全年的環(huán)孢素隨行質(zhì)控測定值。每次測定患者樣品時(shí)測定質(zhì)控樣品，每次帶1個(gè)質(zhì)控樣品，按低、中、高順序循環(huán)進(jìn)行。共測定低質(zhì)控59份，中質(zhì)控62份，高質(zhì)控57份。測定方法為熒光偏振免疫法。

2 方法與結(jié)果

2.1 年度質(zhì)控分析

依據(jù)2010年版《中國藥典(二部)》[1]生物樣品分析方法質(zhì)量控制要求，按治療藥物監(jiān)測常規(guī)做法，低質(zhì)量濃度以靶值±15%、靶值±20%為限，中、高質(zhì)量濃度分別以靶值±10%、靶值±15%為限，將數(shù)據(jù)劃分為合格、警告、失控3個(gè)區(qū)段。低、中、高3種質(zhì)量濃度質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)在合格區(qū)段的分布比例分別為93.2%，91.9%，91.2%;在警告區(qū)段的分布比例分別為 6.8% ，8.1% ，8.8%;在失控區(qū)段均無分布。

2.2 Levey－Jennings控制方法[2]

計(jì)算出各質(zhì)量濃度的平均值(X)和標(biāo)準(zhǔn)差(s)，見表 1。將X，X ±2 s，X±3 s標(biāo)在縱坐標(biāo)軸上，通過各點(diǎn)作與橫坐標(biāo)軸平行的直線，分別稱為靶值線、上警戒線、下警戒線和上失控線、下失控線，以測定值為縱坐標(biāo)、測定時(shí)間為橫坐標(biāo)繪制環(huán)孢素年度質(zhì)控圖，見圖1。2009年質(zhì)控品均未超過X±3 s的失控線，據(jù)此規(guī)則判斷均在控。

表1 2009年隨行質(zhì)控各質(zhì)量濃度的X，X ±2 s，X±3 s值(ng/mL)

2.3 累計(jì)和質(zhì)量控制方法[3]

本法主要用來監(jiān)測測定方法的系統(tǒng)誤差，在此選用CS－(1.0 s∶2.7 s)規(guī)則。計(jì)算出 k 值(ku=X+1.0 s，kl=X －1.0 s)和控制限(hu=2.7 s，hl= －2.7 s)，計(jì)算質(zhì)控測定值與閾值(k)之差，再求其累計(jì)和，然后由累計(jì)和是否超出控制限(h)來判斷測定結(jié)果是否失控。根據(jù)累計(jì)和控制規(guī)則，2009－06－01低質(zhì)控失控，2009－06－09中質(zhì)控失控，2009－09－11中質(zhì)控失控。

2.4 Westgard多規(guī)則控制方法[1]

采用多規(guī)則控制方法，12s/13s/22s/R4s/41s/10X，控制規(guī)則的邏輯圖見圖2。22s是指兩個(gè)連續(xù)的控制測定值同時(shí)超過X+2 s或X－2 s控制限，R4s指在同一批內(nèi)高、低控制測定值之間的差值超過4 s，41s指4個(gè)連續(xù)的控制測定值同時(shí)超過X+s或X － s，10X指10個(gè)連續(xù)的控制測定值落在平均數(shù)(X)的同一側(cè)。

圖1 環(huán)孢素年度質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)分布趨勢(2009年)

由于本室采用3個(gè)質(zhì)量濃度質(zhì)控品，按低、中、高順序循環(huán)使用，評價(jià)時(shí)將不同濃度水平的質(zhì)控測定值轉(zhuǎn)換成 Z－分?jǐn)?shù)形式，繪制在單個(gè)質(zhì)控圖上進(jìn)行比較。Z－分?jǐn)?shù)指質(zhì)控測定值與其平均數(shù)之差再除以該質(zhì)控品的標(biāo)準(zhǔn)差，Z－分?jǐn)?shù)=(Ximat－Xmat)/Smat。結(jié)果見圖3。從年度 Z－分?jǐn)?shù)控制圖上共發(fā)現(xiàn)8次失控，包括3次違背22s質(zhì)控規(guī)則，5次違背41s質(zhì)控規(guī)則。

圖2 應(yīng)用12s/13s/22s/R4s/41s/10X系列控制規(guī)則的邏輯圖

2.5 質(zhì)控方法選擇與設(shè)計(jì)[3]

圖3 Z－分?jǐn)?shù)數(shù)據(jù)分布

參照臨床檢驗(yàn)質(zhì)控設(shè)計(jì)評價(jià)方法，確定允許總誤差(allowable total error，TEa)、方法的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)、偏移(bias)，計(jì)算臨界系統(tǒng)誤差，ΔSEc=[(TEa－|bias|)/s]－1.65，以及臨界隨機(jī)誤差，ΔREc=(TEa－|bias|)/1.65 s，判斷儀器性能穩(wěn)定性;從質(zhì)控表格中查出質(zhì)控規(guī)則和質(zhì)控品的個(gè)數(shù)，根據(jù)誤差檢出率和假失控概率，選出最佳的質(zhì)控方法。質(zhì)控規(guī)則設(shè)計(jì)參數(shù)的計(jì)算結(jié)果見表2。將過程穩(wěn)定性定位良好，查單規(guī)則、多規(guī)則質(zhì)量控制設(shè)計(jì)的表格，得可選質(zhì)控規(guī)則和控制測定值個(gè)數(shù)(n)為 12.0s(1)，12.5s(2)，13.0s(4)，13.5s(6)，13s/22s/R4s/41s(n=2)。從實(shí)用性考慮，每批檢測帶1～2個(gè)質(zhì)控比較可行，篩選出 12.0s(1)，12.5s(2)，13s/22s/R4s/41s(n=2)3 種方法，查質(zhì)控方法的性能特征表得，不同控制設(shè)計(jì)的誤差檢出概率和假失控概率，相對而言，13s/22s/R4s/41s(n=2)具有較高的誤差檢出概率和較低的假失控概率。

3 討論

依據(jù)2010年版《中國藥典(二部)》生物樣品分析方法質(zhì)量控制要求[2]，2009年所有質(zhì)控樣品數(shù)據(jù)均符合要求。運(yùn)用Levey－Jennings控制方法后，其規(guī)定的范圍要比2010年版《中國藥典(二部)》生物樣品分析方法質(zhì)量控制要求小，也均在控，顯示該方法在長期的檢測中穩(wěn)定性較好。累計(jì)和質(zhì)量控制方法檢出3次失控。Z－分?jǐn)?shù)控制圖上共發(fā)現(xiàn)8次失控，包括3次違背22s質(zhì)控規(guī)則，5次違背41s質(zhì)控規(guī)則，本實(shí)驗(yàn)室失控違背的質(zhì)控規(guī)則是22s和41s，提示存在系統(tǒng)誤差，由于以前的單規(guī)則不能檢出，故這8次系統(tǒng)誤差未得到及時(shí)的糾正。經(jīng)查證，有4次都是更換試劑盒而導(dǎo)致的基值漂移，檢測中發(fā)現(xiàn)儀器對試劑的批間差異有時(shí)可顯示小的偏移且無法消除，此時(shí)對很小的系統(tǒng)誤差相當(dāng)敏感的41s規(guī)則將提供失控信號(hào)，而其實(shí)際上又具有假失控性質(zhì)。因此，有必要對經(jīng)典的多規(guī)則質(zhì)控方法進(jìn)行適當(dāng)修改使用。修改的Westgard多規(guī)則控制方法，可達(dá)到極高的誤差檢出率和較低的假失控概率，提高了實(shí)驗(yàn)室測定數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，能夠?yàn)榕R床提供更加真實(shí)有效的數(shù)據(jù)。

表 2 低、中、高質(zhì)控的 Tea，bias，ΔSec，ΔRec

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄196.

[2]王大建，王惠明，侯永生.臨床試驗(yàn)室管理學(xué)[M].第2版.北京:科學(xué)出版社，2009:93.

[3]黃立方.實(shí)用醫(yī)學(xué)分析與應(yīng)用[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:630－672.