蒲志勇 柯莎

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘為主要病理特點的自身免疫病。本病多在成年早期發(fā)病，女性多于男性，大多數(shù)患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)功能障礙，臨床特點為癥狀體癥的空間多發(fā)性和病程的時間多發(fā)性，最常累及的部位為腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓和小腦［1］。其確切病因及發(fā)病機(jī)制迄今不明，目前認(rèn)為，可能是一些攜有先天遺傳易感基因的個體具有易發(fā)生免疫調(diào)節(jié)功能紊亂的趨勢，在外因如病毒感染、外傷等的作用下，誘發(fā)對中樞髓鞘成分的異常自身免疫應(yīng)答而致病［2］。目前認(rèn)為氧化性因素在MS的發(fā)病中也起到重要的作用，筆者采用甲基強(qiáng)的松龍(methylprednisolone，MP)沖擊療法以及MP沖擊聯(lián)合硫辛酸(Lipoic acid，LA)療法觀察對不同類型MS的近期臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2003年1月至2011年1月在本院住院的患者78例，所有患者均符合多發(fā)性硬化癥的修訂版的McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)中的復(fù)發(fā)-緩解型(relapsing-remitting，RR)或繼發(fā)進(jìn)展型(secondary-progressive，SP)標(biāo)準(zhǔn)［3］。MP組39例，其中RR-MS 22例，SP-MS 17例;年齡18～59歲，平均(40±11)歲;病程3個月至9年，平均(5±2)個月;復(fù)發(fā)次數(shù)1～5次，MP+LA組39例，其中RR-MS 20例，SP-MS 19例;年齡19～62歲，平均(38±14)歲;病程4個月至7年，平均(6±2)個月;復(fù)發(fā)次數(shù)1～4次。MP組與MP+LA組在癥狀、體征、性別比例及病程方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，入院前2個月未用免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇治療，且均無高血壓、糖尿病、胃與十二指腸潰瘍、心功能不全、精神病、骨質(zhì)疏松癥、青光眼及感染等慎忌用病史。

1.2 方法 MP組以MP 15 mg/(kg·d)，加入5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注3～4 h，連用3 d，隨后劑量減半并改為口服，每3天減半量，直至減完［4］。MP+LA組 MP用法與MP組相同，但從口服起，即加服αLA膠囊，每日1粒，連續(xù)14 d。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用擴(kuò)展殘疾狀況評分量表(expanded disability status scale，EDSS)［5］對多發(fā)性硬化患者的錐體束、小腦、感覺、大小便、視覺、腦干、智能(精神)和其他8個方面神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)行綜合評價。比較患者治療前后第5、14、28天的評分，對以上各時間點EDSS評分差值均數(shù)作相互比較。采用治療前后EDSS評分差值作為臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)，差值≥1.0視為有效，＜1.0視為無效。并比較各組治療后以上各時間點有效與無效的病例比率，以了解各組療效差異。

1.4 副作用 所有患者在入院時和整個用藥療程結(jié)束后行肝功能及血常規(guī)等檢查，并觀察治療過程中是否出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀、消化道癥狀、電解質(zhì)紊亂、誘發(fā)感染、痤瘡、滿月臉、水牛背等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料組間兩兩比較使用Student-Newman-Keuls(數(shù)據(jù)方差齊性并符合正態(tài)分布)或Kruskal-Wallis檢驗(數(shù)據(jù)方差不齊或/和不符合正態(tài)分布)，計量資料采用卡方檢驗;P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RR-MS、SR-MS各組治療前后不同時點EDSS評分差值均數(shù)見表1、表2。

2.2 RR-MS、SR-MS治療后各時間點療效比較，見表3、表4。

2.3 副作用觀察 MP組有兩例出現(xiàn)胃腸道不適反應(yīng)，而MP+LA組中有1例出現(xiàn)胃腸道不適反應(yīng)，余患者無不良反應(yīng)出現(xiàn)。

表1 RR-MS各組治療前后各時間EDSS評分差值均數(shù)()

表1 RR-MS各組治療前后各時間EDSS評分差值均數(shù)()

注:MP組各時間點EDSS評分兩兩比較均有顯著差異;MP+LA組各時間點EDSS評分兩兩比較均有顯著差異(Kruskal-Wallis檢驗，P＜0.05)

組別 第3天 第14天 第30天0.78±0.30 1.50±0.52 1.79±0.99 MP組+LA組MP組0.72±0.26 1.49±0.42 1.80±0.39

表2 SR-MS各組治療前后各時間EDSS評分差值均數(shù)()

表2 SR-MS各組治療前后各時間EDSS評分差值均數(shù)()

注:MP組各時間點兩兩比較無顯著性差異(P＞0.05)，MP組+LA組:第3天與第14、30天比較均有顯著差異(P＜0.05)，第30天與第14天比較無顯著差異(P＞0.05)，均采用Student-Newman-Keuls檢驗方法。

組別 第3天 第14天 第30天MP組0.68±0.38 1.12±0.27 1.34±0.350.62±0.31 0.77±0.25 0.79±0.34 MP+LA組

表3 RR患者各組治療后各時間點患者臨床改善情況(例，%)

表4 SR-MS各組治療后各時點患者臨床改善情況

3 討論

MP具有強(qiáng)烈的非特異性免疫抑制作用，可以調(diào)節(jié)CK的產(chǎn)生，影響自身免疫反應(yīng)的過程［6］。靜脈注射MP是目前作為A級推薦的惟一治療方法，該法已為臨床廣泛采用。但MP對MS確切的作用機(jī)制尚未明確，現(xiàn)臨床研究已揭示很多可能機(jī)制，如減少血腦屏障的破裂，抑制輔助性T淋巴細(xì)胞1的免疫應(yīng)答，保護(hù)由CK誘導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，抑制趨化因子受體的表達(dá)［7］，減輕脊髓和視神經(jīng)的炎性反應(yīng)和水腫，較好地逆轉(zhuǎn)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，減輕脫髓鞘的程度，改善脫髓鞘區(qū)的神經(jīng)功能［8］。然而MP的長期使用可能降低骨密度、導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，有骨折及感染等風(fēng)險。本實驗結(jié)果顯示MP組與MP+LA組在觀察期內(nèi)對迅速緩解RR-MS癥狀有顯著療效，而對于SP-MS，MP療法在觀察期內(nèi)并未取得顯著療效，這與Zivadinov等的研究是相似的［9］，但 MP+LA療法對SPMS取得顯著療效，提示MP聯(lián)合LA可能在近期內(nèi)對改善繼發(fā)進(jìn)展型癥狀較單用MP沖擊有效。LA被譽(yù)為“萬能抗氧化劑”，是已知天然抗氧化劑中效果最強(qiáng)的一種。α-LA能直接通過血腦屏障，抑制T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，并呈劑量依賴性［10］。研究發(fā)現(xiàn)表明在免疫接種的同時給予LA能明顯抑制自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)展［11］。Salinthone等［12］給 MS患者連續(xù)服用LA 14 d，發(fā)現(xiàn)LA能明顯緩解癥狀，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9和細(xì)胞間粘附分子-1的表達(dá)，LA對MS的治療具有廣泛的應(yīng)用前景。MS作為一種難治性疾病，病因尚不清楚，但相信隨著對MS發(fā)病機(jī)制以及藥物治療的不斷研究與探索，會給MS患者帶來更多治愈的希望。

［1］Victor M，Ropper AH.Adams and Victor's Pirinciples of Neurology.7th ed.New york:McGram-Hill Inc，2001:1221-1222.

［2］Young NP，Weinshenker BG，Lucchinetti CF.Acute disseminated encephalomyelitis:current understanding and controversies.Semin Neurol，2008，28(1):84-94.

［3］Polman CH，Reingold SC，Edan G，et al.Diagnosticd criteria for multiple sclerosis:2005 revisions to the“McDonald Criteria”.Ann Neurol，2005，58(6):840-846.

［4］Kieseier BC，Wiendl，H，Hartung HP，et al.The future of multiple sclerosis therapy.Pharmacol Res，2009，60(4):207-211.

［5］Kurtzke JF.Rating neurologic impairment in multiple sclerosis:an expanded disability status scale(EDSS).Neurology，1983，33(11):1444-1452.

［6］文斌，朱世津，湯新年，等.甲潑尼龍對多發(fā)性硬化免疫功能的影響.中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2000，7(3):152，156.

［7］Bielecki B，Mazurek A，Wolinski P，et al.Treatment of multiple sclerosis with methylprednisolone and mitoxantrone modulates the expression of CXC chemokine receptors in PBMC.Clin Immunol，2008，28(2):122-130.

［8］郭沂漣，李義召，孫琳，等.甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法治療神經(jīng)免疫性疾病的研究.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2000，13(1):55-56.

［9］Zivadinov R，Zorzon M，De Masi R，et al.Effect of intravenous methylprednisolone on the number，size and confluence of plaques in relapsing-remitting multiple sclerosis.J Neurol Sci，2008，267(12):28-35.

［10］Teichert J，Hermann R，Ruus P，et al.Plasma kinetics，metabolism，and urinary excretion of alpha-lipoic acidfollowing oral administration in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，2003，43:1257-1267.

［11］Chaudhary P，Marracci G H，Bourdette D N.Lipoic acid inhibits expression of ICAM-1 and VCAM-1 by CNS endothelial cells and Tcell migration into the spinal cord in experimental autoimmune encephalomyelitis.J Neuroimmunol，2006，175:87-96.

［12］Salinthone S，Yadav V，Bourdette DN，et al.Lipoic acid:a novel therapeutic approach for multiple sclerosis and other chronic in flammatory diseases of the CNS.Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2008，8(2):132-142.