王安峰 劉明 翟福山 徐袁秋 楊永峰 劉兵 曹曉輝

放射治療是多數(shù)顱內(nèi)腫瘤、頭頸部腫瘤的主要治療手段，而放射性腦病(REP)是這些患者放療后的常見(jiàn)并發(fā)癥，可嚴(yán)重影響患者放射治療強(qiáng)度、預(yù)后和生存質(zhì)量。盡管腎上腺皮質(zhì)激素等藥物對(duì)放射性腦病有一定效果，但大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致一些并發(fā)癥如感染、近端肌無(wú)力、骨質(zhì)疏松等，甚至少數(shù)患者死于免疫抑制導(dǎo)致的無(wú)法控制的膿毒敗血癥［1］。奧拉西坦是一種人工合成的羥基氨基丁酸環(huán)狀衍生物，具有改善大腦能量代謝和物質(zhì)代謝、直接或間接保護(hù)神經(jīng)元、降低腦血管阻力、抑制血小板聚集、增加腦皮質(zhì)抗缺氧等功能。有研究顯示，奧拉西坦可以治療急性顱腦損傷等［2］。但迄今很少有關(guān)于其在預(yù)防放射性腦病中作用的報(bào)道。本研究采用隨機(jī)對(duì)照的方法觀察了奧拉西坦在防治放射性腦病中的價(jià)值，為制定更為合理的防治方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選擇2006年7月至2008年1月，在我科住院治療的不能手術(shù)或手術(shù)后的顱內(nèi)或頭頸部惡性腫瘤患者164例。男96例，女68例;年齡18～76歲，平均年齡58.3歲;KPS評(píng)分≥60分;肝腎功能正常，肌酐清除率≥65 ml/min，胸、腹部CT掃描除外其它臟器轉(zhuǎn)移。放射線(xiàn)能量為6 mV，顱內(nèi)腫瘤采用全腦(30 Gy)加局部，總劑量60 Gy;頭頸部腫瘤采用面頸聯(lián)合加淋巴引流區(qū)，總劑量70 Gy。均采用多野照射技術(shù)。隨機(jī)分為單用腎上腺皮質(zhì)激素組(77例)和奧拉西坦聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素組(87例)。

1.2 方法 腎上腺皮質(zhì)激素用法:地塞米松10～20 mg/d，靜脈滴注持續(xù)10～15 d，再小劑量維持1～1.5個(gè)月;奧拉西坦用量為4.0 g，用前加入到5%葡萄糖或0.9%氯化鈉溶液100～250 ml中，連續(xù)2周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。

1.3 腦損傷評(píng)估方法 按照美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)有關(guān)放射治療神經(jīng)毒副作用評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)記錄與評(píng)價(jià)，腦損傷分為 0～Ⅳ級(jí)［3］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組生存率比較 單用腎上腺皮質(zhì)激素組和奧拉西坦聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素組1年和3年生存率分別為84.4%和87.0%，而2組3年生存率分別為62.2%和66.2%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

2.2 2組放射性腦病嚴(yán)重程度比較 單用腎上腺皮質(zhì)激素組放射性腦病發(fā)生率為53.2%(41/77)，而奧拉西坦聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素組發(fā)生率為29.8%(26/87)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。聯(lián)合治療組放射性腦病程度的嚴(yán)重程度低于單用腎上腺皮質(zhì)激素組。單用腎上腺皮質(zhì)激素組Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者的比例為40.2%(31/77)，Ⅲ ～Ⅳ級(jí)患者為13.0%(10/77)，而在奧拉西坦聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素組中，只有24.5%(24/87)的患者為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，2.3%(2/87)的患者為Ⅲ～Ⅳ級(jí)(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組放射性腦病嚴(yán)重程度比較 例

2.3 2組放射性腦病病程比較 單用腎上腺皮質(zhì)激素組放射性腦病平均(5.2±0.6)個(gè)月;奧拉西坦聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素組平均(9.1±0.7)個(gè)月，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

放射治療是頭頸部腫瘤治療的一種重要治療方法，隨著放射治療技術(shù)的改進(jìn)，患者生存期的延長(zhǎng)，生存質(zhì)量日益受到重視。放射性腦損傷是放射治療后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。急性放射反應(yīng)一般較輕微，臨床表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐和體溫升高，甚至有精神意識(shí)改變、局部神經(jīng)學(xué)癥狀的惡化或癲癇，晚期的放射性腦損傷則一般不可逆，常在治療后1年出現(xiàn)倦怠或個(gè)性改變、精神功能障礙、記憶力障礙、學(xué)習(xí)困難等，嚴(yán)重者甚至表現(xiàn)為明顯的癡呆［4］。

放射性腦損傷的確切發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，但鑒于血管性損傷和脫髓鞘改變是放射性腦損傷主要的病理改變，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為放射線(xiàn)對(duì)腦組織的直接損傷及對(duì)血管的損傷是導(dǎo)致放射性腦損傷的主要原因［5］。傳統(tǒng)的治療方法為大劑量皮質(zhì)激素，能迅速抑制變態(tài)反應(yīng)，減輕腦水腫。但大約有14%的患者死于免疫抑制導(dǎo)致的無(wú)法控制的膿毒敗血癥，從而限制了其臨床使用［6］。

我們?cè)诒狙芯恐邪l(fā)現(xiàn)，奧拉西坦聯(lián)合皮質(zhì)激素比單獨(dú)應(yīng)用皮質(zhì)激素可以降低放射性腦損傷的發(fā)生率。盡管沒(méi)有提高患者的生存率，但由于能減輕病變程度，延緩發(fā)病時(shí)間，所以可以明顯改善患者的生活質(zhì)量。奧拉西坦是一種新的環(huán)GABA衍生物，能夠激活腺苷酸激酶，升高大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加對(duì)膽堿攝取的親和力，同時(shí)促進(jìn)腦代謝，提高大腦對(duì)氧、葡萄糖的利用，有效改善記憶障礙，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，對(duì)缺氧的大腦有保護(hù)作用，從而提高記憶，改善思維，增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力［7］?？梢?jiàn)，奧拉西坦可能是通過(guò)修復(fù)損傷的腦組織及血管而達(dá)到防治放射性腦損傷的效果的，而且?jiàn)W拉西坦無(wú)明顯不良反應(yīng)，是安全可行的。

研究表明，奧拉西坦治療癡呆的作用有賴(lài)于皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)，沒(méi)有皮質(zhì)激素的存在，其作用也隨之消失［8］。所以，我們推測(cè)兩藥聯(lián)合使用可能更為合理。當(dāng)然，兩藥如果聯(lián)合使用，如何確定它們的用量和配伍還需要進(jìn)一步探討。另外，由于放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，需要采取綜合措施進(jìn)行防治。除了使用奧拉西坦、皮質(zhì)激素外，還應(yīng)避免重復(fù)放療，嚴(yán)格控制照射劑量，設(shè)計(jì)放射治療計(jì)劃時(shí)，盡可能減少腦脊髓組織的照射體積，避免高劑量熱點(diǎn)形成。

1 Tao Y，Daly-Schveitzer N，Lusinchi A，et al.Advances in radiotherapy of head and neck cancers.Curr Opin Oncol，2010，22:194-199.

2 羅成義，柯以銓?zhuān)烊缦椋?注射用奧拉西坦治療顱腦損傷的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心臨床研究.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10:192-196.

3 殷蔚伯，余子豪，徐國(guó)鎮(zhèn)，等主編.腫瘤放射治療學(xué).第1版.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008.33.

4 朱妍，回樹(shù)新，郝繼山，等.放射性腦損傷的診斷.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2005，4:391-393.

5 Liu Y，Xiao S，Liu J，et al.An experimental study of acute radiation-induced cognitive dysfunction in a young rat model.AJNR Am J Neuroradiol，2010，31:383-387.

6 Lee AWM，Cheng LOC，Ng SH，et al.Magnetic resonce imaging in the clinical diagnosis of late temporal lobe necrosis following radiothera-phy for nasopharyngeal carcinoma.Clin Radiol，1990，42:24-31.

7 王愛(ài)群.奧拉西坦治療血管性癡呆療效觀察.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4:123.

8 劉治軍，胡欣.促智藥奧拉西坦的臨床和基礎(chǔ)研究.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2005，4:286-288.