李 琴 綜述 龔 偉 審校

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)機(jī)制與蛋白尿

李 琴 綜述 龔 偉 審校

蛋白尿是影響全球幾百萬人的主要衛(wèi)生保健問題，它是腎臟疾病的主要指標(biāo)和預(yù)后標(biāo)記物，也是心血管疾病患病率和死亡率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。微量白蛋白尿是糖尿病、肥胖和代謝綜合征腎臟并發(fā)癥的最早期指標(biāo)。在慢性腎臟病的疾病發(fā)展過程中10%～50%的患者可出現(xiàn)顯性蛋白尿，最終進(jìn)展至透析或移植。因此，減少或阻止蛋白尿的發(fā)生是非常有意義的。

蛋白尿 足細(xì)胞 骨架結(jié)構(gòu)

蛋白尿類型

正常人尿蛋白排泄率應(yīng)小于150 mg/d，且主要成分為濾過的血漿蛋白（60%）和小管Tamm-Horsfall蛋白（40%），并以白蛋白為主，正常人每日尿白蛋白總量應(yīng)小于20 mg。蛋白尿常反映腎小球?qū)Π椎鞍缀推渌獫{大分子物質(zhì)的通透性增加。24h尿蛋白總量超過150 mg可認(rèn)為具有病理意義。蛋白尿可分腎小球型、腎小管型、溢出型和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)型等類型，腎小球型蛋白尿最常見（約90%）［1］。

腎小球?yàn)V過屏障

腎小球?qū)儆诟叨确只难艽玻蛇x擇性超濾血漿以保證血漿中的必需蛋白仍保留在血液中。腎小球絲球體的基本單位為單個(gè)毛細(xì)血管袢。腎小球基膜（glomerular basementmembrane，GBM）為腎小球絲球體支撐結(jié)構(gòu)，其內(nèi)側(cè)附有窗孔內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞，足細(xì)胞緊貼其外。上述構(gòu)成腎小球?yàn)V過屏障，對(duì)不同電荷、不同大小的蛋白具有選擇性。腎小球?yàn)V過屏障通透性增加時(shí)，則出現(xiàn)蛋白尿［2］。足細(xì)胞蛋白（包括α-actinin-4、nephrin、podocin和TRPC6等）基因突變，將破壞腎小球?yàn)V過屏障，引起足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架的重排，導(dǎo)致腎臟疾病。其他調(diào)控足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架的蛋白如Rho-GDIa、Nck1/2和突觸孔蛋白在維持腎小球?yàn)V過屏障功能中也起著重要作用［3，4］。

足細(xì)胞與裂孔隔膜

已分化的足細(xì)胞來源于上皮祖細(xì)胞，屬于間充質(zhì)細(xì)胞。與周細(xì)胞相似，足細(xì)胞并不完全圍繞毛細(xì)血管袢。足細(xì)胞由形態(tài)、功能各異的三部分組成：胞體、主要突起和足突［5］，主要突起源于胞體，分支形成足突（圖1A）。足突內(nèi)含有肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架與GBM相連。足突從功能上分為三個(gè)膜性結(jié)構(gòu)域：頂膜區(qū)，裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）和與GBM相連的基膜區(qū)（又叫底板），其結(jié)構(gòu)和功能均與足突肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相關(guān)［4］。相鄰的足突相互交錯(cuò)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由SD連接［6］。SD覆蓋30～50 nm的濾過孔隙，構(gòu)成腎小球?yàn)V過的最后一道屏障［7］。足細(xì)胞的功能有賴于上述復(fù)雜的細(xì)胞構(gòu)架（圖1A）。

圖1 正常和腎病綜合征時(shí)足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)［3］

SD上分布的各種膜蛋白，通過受體或效應(yīng)器與肌動(dòng)蛋白骨架相連，調(diào)節(jié)足突的形狀、長(zhǎng)度，甚至不可逆性變化。當(dāng)某一足突發(fā)生變化時(shí)，需要相鄰足細(xì)胞足突的精密配合，才能保證SD兩側(cè)的功能配對(duì)的足突和級(jí)聯(lián)信號(hào)一致［4］，在足突運(yùn)動(dòng)時(shí)維持濾過屏障的完整性。NPHS1是編碼SD蛋白nephrin的基因，它的突變將導(dǎo)致芬蘭型遺傳性腎病綜合征。近期研究顯示，nephrin通過銜接蛋白Nck與肌動(dòng)蛋白骨架相連，在調(diào)節(jié)足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［8］。

足細(xì)胞功能失調(diào)是蛋白尿疾病的共同通路

多種類型的腎小球疾病和動(dòng)物模型均能引起足細(xì)胞損傷，如2型糖尿病腎病微量白蛋白尿期就出現(xiàn)足細(xì)胞相對(duì)密度下降，足突寬度增加，并可見胞體脫落、足突融合、微絨毛化等變化［9］。足突的任何一個(gè)結(jié)構(gòu)域發(fā)生功能障礙，都將引起肌動(dòng)蛋白從并聯(lián)的收縮蛋白束變成致密的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并伴有足突融合（足突結(jié)構(gòu)單一化和正常指狀突消失）（圖1B）和蛋白尿［10］。導(dǎo)致足突融合和蛋白尿發(fā)生的原因有：（1）SD結(jié)構(gòu)或功能變化；（2）GBM或足細(xì)胞與GBM的聯(lián)系改變；（3）足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架功能障礙；（4）足細(xì)胞表面陰離子改變；（5）胞質(zhì)組織蛋白酶L（cytosolic cathepsin L，CatL）介導(dǎo)的蛋白水解增加。另外，調(diào)節(jié)足細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄子的變化，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，脂聯(lián)素，也能致?。?］。早期足細(xì)胞的形態(tài)改變，如足突融合、SD斷裂是可逆的（圖2）。持續(xù)性損傷將導(dǎo)致足細(xì)胞凋亡或從GBM上脫落，最終進(jìn)展為腎小球硬化和終末期腎功能衰竭［11］。

圖2 足細(xì)胞受損對(duì)腎臟的影響

足突的肌動(dòng)蛋白骨架處于動(dòng)態(tài)變化中，但機(jī)制不清。硫酸魚精蛋白（protamine sulfate，PS）灌注大鼠腎臟是研究足突動(dòng)力的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，它在15 min內(nèi)出現(xiàn)足突融合、SD斷裂和nephrin酪氨酸磷酸化。繼而再灌注肝素15 min可逆轉(zhuǎn)上述足突融合，nephrin磷酸化等反應(yīng)［8］。用松胞菌素破壞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，能抑制PS所致的足突融合，因此肌動(dòng)蛋白重構(gòu)在足突的動(dòng)態(tài)變化中起關(guān)鍵作用［8，12］。

胞質(zhì)CatL和B7-1在蛋白尿發(fā)病機(jī)制中的作用

CatL是組織蛋白酶家族成員，是一種半胱氨酸蛋白酶，主要參與溶酶體的蛋白降解。CatL抑制劑能降低實(shí)驗(yàn)性蛋白尿。臨床研究顯示，在各種伴有蛋白尿的腎臟疾病中，CatL表達(dá)明顯增加，如微小病變腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、膜性腎病和糖尿病腎病，進(jìn)一步證實(shí)CatL介導(dǎo)的降解途徑可能在蛋白尿的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用［13-15］。胞質(zhì)CatL變異后，動(dòng)力蛋白（dynamin）和突觸孔蛋白（synaptopodin）降解增加，出現(xiàn)蛋白尿。因此，激活CatL可能導(dǎo)致足突遷移，從而發(fā)生蛋白尿［15］。

在脂多糖誘導(dǎo)的蛋白尿模型中發(fā)現(xiàn)，足細(xì)胞中的協(xié)助刺激分子B7-1可能參與調(diào)節(jié)腎小球的濾過選擇性。足細(xì)胞中B7-1的表達(dá)與狼瘡性腎炎密切相關(guān)。B7-1缺失小鼠，經(jīng)脂多糖誘導(dǎo)后，不會(huì)出現(xiàn)蛋白尿［16］。在體外培養(yǎng)的足細(xì)胞中，脂多糖通過調(diào)節(jié)Toll樣受體-4，使足細(xì)胞中的肌動(dòng)蛋白骨架發(fā)生重構(gòu)［16］。足細(xì)胞能表達(dá)特殊的CatL抵抗型動(dòng)力蛋白和突觸孔蛋白，阻止蛋白尿的發(fā)生，因此脂多糖選擇性與足細(xì)胞作用導(dǎo)致蛋白尿［13，15］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床腎臟病理研究，都證實(shí)B7-1、CatL和尿激酶纖溶酶原激活物受體（urokinase plasminogen activator receptor，uPAR）在脂多糖誘導(dǎo)蛋白尿中起著關(guān)鍵作用［15-17］（圖3）。

圖3 足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白動(dòng)力的調(diào)節(jié)模式

Cdc42和Rac1的激活導(dǎo)致足突融合和蛋白尿

Rho家族的小GTPases（RhoA、Rac1和Cdc42）參與調(diào)節(jié)細(xì)胞各種生命活動(dòng)，包括肌動(dòng)蛋白的動(dòng)力。研究顯示，Rac1和Cdc42可分別調(diào)控線性和板狀偽足的形成，影響細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。相反，RhoA能促進(jìn)胞體及末端肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白張力絲的形成［18］。uPAR是一種糖基磷脂酰肌醇錨蛋白，是尿激酶蛋白水解途徑中的受體，它也能與其他膜蛋白，如整合素、小窩蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體蛋白等結(jié)合參與其他非蛋白水解通路。在脂多糖或嘌呤霉素誘導(dǎo)的蛋白尿模型中，足細(xì)胞uPAR表達(dá)增加、激活，使足細(xì)胞動(dòng)力增加，在體內(nèi)則導(dǎo)致足突融合和蛋白尿。與脂筏結(jié)合的uPAR能激活β3整合素，進(jìn)而激活Rac1和Cdc42信號(hào)通路，導(dǎo)致足突融合和蛋白尿［17］。當(dāng)用αvβ3整合素的選擇性抑制劑cyclo-RGDfV處理小鼠后，可預(yù)防和減少蛋白尿發(fā)生［19］。在免疫缺失感染病毒導(dǎo)致的腎損傷和Rho-GDIa敲除小鼠中，足細(xì)胞Rac1的激活與蛋白尿密切相關(guān)［20］。抑制Rac1或其下游產(chǎn)物醛固酮，能阻止蛋白尿［20］。所以足細(xì)胞中Cdc42和Rac1的激活，廣泛參與了足突融合和蛋白尿的發(fā)病機(jī)制。

突觸孔蛋白能穩(wěn)定足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架

突觸孔蛋白缺失的小鼠能維持腎小球的正常濾過功能，但這種小鼠經(jīng)PS誘導(dǎo)足突融合或脂多糖誘導(dǎo)蛋白尿后，不易恢復(fù)［21］。突觸孔蛋白和CD2AP缺失的雜合小鼠，可出現(xiàn)蛋白尿和局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥樣腎損傷。突觸孔蛋白通過穩(wěn)定RhoA誘導(dǎo)張力絲的表達(dá)，破壞Cdc42-IRSp53-Mena通路抑制絲狀偽足形成［22］。在敲除突觸孔蛋白的足細(xì)胞中，用Mena的抑制劑FP（4）-Mito處理，能抑制絲狀偽足錯(cuò)構(gòu)，將其注入小鼠體內(nèi)，則能阻止脂多糖誘導(dǎo)蛋白尿［22］。因此，突觸孔蛋白作為 RhoA和Cdc42的拮抗劑，能抑制足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架的動(dòng)力變化，保護(hù)腎臟的濾過功能。

蛋白尿的治療現(xiàn)狀

治療蛋白尿首先要區(qū)分是急性初發(fā)性的，還是慢性腎臟病。多個(gè)大型臨床試驗(yàn)已證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素II受體拮抗劑（angiotensin II type 1-receptor blockers，ARB）類藥物能有效降低蛋白尿，保護(hù)腎功能［23］。其抗蛋白尿的作用主要與降低腎小球?yàn)V過壓，抑制足細(xì)胞局部RAS通路相關(guān)。在自發(fā)蛋白尿的大鼠模型中，其發(fā)病機(jī)制與zonula occludens-1（ZO-1）從SD轉(zhuǎn)運(yùn)到足細(xì)胞內(nèi)有關(guān)。而賴諾普利不僅能阻止蛋白尿，也能將ZO-1轉(zhuǎn)運(yùn)回SD［24］。因此ACEI和ARB可通過穩(wěn)定足細(xì)胞功能而保護(hù)腎，能調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)、炎癥因子和活性氧而保護(hù)足細(xì)胞功能及腎小球?yàn)V過屏障［23］。血壓正常的Rho-GDIa-/-小鼠，用醛固酮抑制劑處理能降低蛋白尿，卻不影響其血壓［20］。而急性初發(fā)的蛋白尿，臨床上常用免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A（CsA）、普樂可復(fù)、霉酚酸酯和利妥昔單抗治療，以發(fā)揮對(duì)T細(xì)胞抑制作用［25］。有研究報(bào)道足細(xì)胞上存在糖皮質(zhì)激素受體，地塞米松治療后，該受體轉(zhuǎn)移到胞核。糖皮質(zhì)激素能穩(wěn)定并聚合肌動(dòng)蛋白，還能激活足細(xì)胞中與骨架蛋白相關(guān)的蛋白激酶［26］。因此，除免疫抑制外，糖皮質(zhì)激素還能通過調(diào)節(jié)足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架發(fā)揮抗蛋白尿作用。

CsA能穩(wěn)定足細(xì)胞突觸孔蛋白降低蛋白尿

神經(jīng)鈣調(diào)蛋白是廣泛存在于機(jī)體中的絲/蘇氨酸磷酸酶，能調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞的核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）。抑制活化T細(xì)胞的核因子而抑制神經(jīng)鈣調(diào)蛋白的功能［27］，能降低許多疾病導(dǎo)致的蛋白尿，如微小病變腎病和局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥。T細(xì)胞功能失調(diào)參與了某些疾病蛋白尿的發(fā)生（如兒童型微小病變腎病）。CsA可能通過抑制NFAT發(fā)揮抗蛋白尿作用，但CsA也能降低其他非免疫性疾病的蛋白尿（如Alport綜合征）。脂多糖誘導(dǎo)的蛋白尿可不伴有T細(xì)胞改變［16］，但突觸孔蛋白缺失的小鼠，經(jīng)脂多糖誘導(dǎo)的蛋白尿難以逆轉(zhuǎn)［21］。因此，除NFAT外，足細(xì)胞可能是CsA作用的另一個(gè)靶點(diǎn)。CsA能抑制神經(jīng)鈣蛋白對(duì)突觸孔蛋白的去磷酸化作用，維持了磷酸化依賴的突觸孔蛋白-14-3-3b整合素通路［13］，使突觸孔蛋白免于被CatL降解，維持腎小球的濾過功能。在足細(xì)胞中，誘導(dǎo)CatL抵抗型的突觸孔蛋白表達(dá)，不僅能保護(hù)其在脂多糖誘導(dǎo)中不被降解，阻止蛋白尿，同時(shí)也能保護(hù)其他CatL的靶蛋白，如動(dòng)力蛋白和SD上的關(guān)鍵成分ZO-1［24］。誘導(dǎo)足細(xì)胞中神經(jīng)鈣蛋白的激活，足以導(dǎo)致突觸孔蛋白降解而發(fā)生蛋白尿，因此，神經(jīng)鈣蛋白在調(diào)節(jié)足細(xì)胞功能和腎臟濾過功能中起著重要作用。在多數(shù)其他神經(jīng)鈣調(diào)蛋白的研究中，CsA并非通過抑制NFAT而起到降蛋白作用。因此，CsA能通過穩(wěn)定足細(xì)胞中突觸孔蛋白，維持穩(wěn)態(tài)足細(xì)胞表型，阻止蛋白尿的發(fā)生［13，27］。

展 望

隨蛋白尿發(fā)病機(jī)制研究深入，有望發(fā)明新的治療方法。CatL介導(dǎo)足細(xì)胞蛋白降解導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生，對(duì)諸多腎臟疾病中足突融合的機(jī)理作了很好的詮釋。CatL介導(dǎo)的酶降解途徑和足細(xì)胞的遷移能力直接影響足突動(dòng)力，例如Cdc42和Rac1的激活［17，20，22］。穩(wěn)定胞質(zhì)CatL的靶蛋白將成為保護(hù)腎功能的治療新方向。而血管生成抑制劑和腫瘤抑制劑cyclo-RGDfV，能選擇性抑制αvβ3整合素，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)用于治療各種癌癥［19，28］。該藥物還能抑制uPAR-β3-整合素信號(hào)通路和足突的過度活動(dòng)，因此成為抗蛋白尿的潛在新藥［17］。CsA通過直接調(diào)節(jié)足細(xì)胞功能而抗蛋白，提示其他類型腎損傷（如糖尿病腎?。?dǎo)致的蛋白尿，也能通過穩(wěn)定足細(xì)胞骨架治療［29］。探索神經(jīng)鈣調(diào)蛋白-CatL和其他調(diào)節(jié)足細(xì)胞的蛋白和信號(hào)通路，如ROS、Ang II、TGF-β、TRPC6或nephrin-nck等信號(hào)通路，將有助于了解蛋白尿和腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制［3，8］。綜上所述，進(jìn)一步研究神經(jīng)鈣調(diào)蛋白（突觸孔蛋白），CatL底物（動(dòng)力蛋白，突觸孔蛋白）和CatL抑制劑，將為研究治療蛋白尿和保護(hù)足細(xì)胞功能的藥物提供新方向。

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Regulatory mechanism of podocyte cytoskeletal structure and proteinuria

LIQin，GONGWei
Department of Endocrinology and Metabolism，Huashan Hospital，Institute of Endocrinology and Diabetology，F(xiàn)udan University，Shanghai200040，China

Proteinuria is amajor health issue that influencesmillions of people around.Proteinuria is themain indicator and prognosticmarker of kidney disease，and also an independent risk factor for the morbidity and mortality of cardiovascular disease.Microalbuminuria is the earliest indicator of renal complications in patients with diabetes，obesity，and themetabolic syndrome.In the development of chronic kidney disease，about10%～50%of patients can progress to overt proteinuria，eventually develop to ESRD and require dialysis or transplantation.Therefore，to reduce or prevent the occurrence of proteinuria is very important.

proteinuria podocytes cytoskeletal structure

2010-12-14

（本文編輯 春 江）

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)分泌糖尿病研究所（上海，200040）