張 磊 潘亞娟 馬愛玲 趙寧民▲ 張海峰 趙金鳳

1.河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，河南鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科， 河南鄭州 450003

質(zhì)子泵抑制劑是臨床上治療胃和十二指腸潰瘍、胃食管反流病（GERD）、吻合口潰瘍和卓-艾綜合征（ZES）等酸相關(guān)性疾病的首選藥物，它通過(guò)高效快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺旋桿菌達(dá)到快速治愈潰瘍的目的[1]。為了解住院患者PPI使用情況，促進(jìn)臨床合理用藥，筆者通過(guò)橫斷面研究，并采用灰色關(guān)聯(lián)分析的方式，從循證醫(yī)學(xué)角度對(duì)某綜合性三級(jí)甲等醫(yī)院住院患者規(guī)定時(shí)間內(nèi)PPI的使用情況進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用該院信息系統(tǒng)住院藥房管理子系統(tǒng)、住院醫(yī)囑管理子系統(tǒng)及住院病歷管理子系統(tǒng)，按藥品名稱分別檢索2010年9月15日、10月15日、11月15日及12月15日0～24時(shí)使用PPI的醫(yī)囑。

1.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)藥物

合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為《中國(guó)藥典》（2010年版）、藥品說(shuō)明書、英國(guó)國(guó)家健康暨臨床醫(yī)學(xué)研究院（national institute for health and clinical Excellence，NICE）發(fā)布的質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。評(píng)價(jià)藥物為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用橫斷面研究的方式，分別抽查2010年9月15日、10月15日、11月15日及12月15日0～24時(shí)使用PPI的醫(yī)囑，對(duì)其使用情況進(jìn)行分析。用Excel的形式導(dǎo)出并統(tǒng)計(jì)使用該藥品患者的性別、年齡、科室等信息。統(tǒng)計(jì)醫(yī)囑總數(shù)、單用和合并用藥醫(yī)囑數(shù)、不同劑型各自醫(yī)囑總數(shù)。

1.4 分析方法

本研究采用灰色關(guān)聯(lián)分析，以醫(yī)囑合格率為自變量，各PPI療程、用藥時(shí)間、用量、適應(yīng)證用藥、聯(lián)合用藥5個(gè)因素為因變量對(duì)抽查醫(yī)囑進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.4.1 設(shè)定序列 設(shè)以醫(yī)囑合格率為母序列X0（t），療程合格率為子序列X1（t）序列，用藥時(shí)間合格率為子序列X2（t）序列，用量合格率為子序列X3（t）序列、適應(yīng)證用藥合格率為子序列X4（t）序列、聯(lián)合用藥合格率為子序列X5（t）序列求灰色相對(duì)關(guān)聯(lián)度，其中 t=1，2，3，4。X0（t）=（92.5%，92.5%，96.0%，96.2%）；X1（t）=（92.2%，91.8%，95.9%，95.2%）；X2（t）=（93.0%，92.7%，96.0%，96.8%）；X3（t）=（91.8%，91.1%，94.9%，95.1%）；X4（t）=（95.3%，95.8%，98.1%，98.9%）；X5（t）=（90.2%，90.9%，95.0%，94.8%）。

1.4.2 求關(guān)聯(lián)系數(shù) 灰色關(guān)聯(lián)系數(shù)Rij體現(xiàn)了第i個(gè)子序列與母序列在t時(shí)刻的關(guān)聯(lián)情況。Rij =（|Δmin| +ρ|Δmax|）/（|Δij|+ρ|Δmax|），式中 i=1，2，3，4，5；j=1，2，…，t；ρ 為分辨系數(shù)，作用是提高關(guān)聯(lián)系數(shù)之間的顯著性差異，通常取ρ=0.5。

1.4.3 關(guān)聯(lián)度 計(jì)算關(guān)聯(lián)度并根據(jù)關(guān)聯(lián)度大小進(jìn)行排序，關(guān)聯(lián)度計(jì)算方法為Ri =1/N ΣNRij （i = 1，2， 3， 4； j = 1 ，2 ， …，N），關(guān)聯(lián)度越接近于1，說(shuō)明關(guān)聯(lián)程度越大。

2 結(jié)果

2.1 抽查醫(yī)囑

共抽查規(guī)定時(shí)間內(nèi)使用奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑的醫(yī)囑2 149條，其中上述5種藥物單用醫(yī)囑占16.2%，與其他藥物聯(lián)用醫(yī)囑占83.8%。各藥占全部醫(yī)囑的百分比見表1。

表1 評(píng)價(jià)藥物使用品種排序

2.2 性別、年齡和科室分布

女性患者醫(yī)囑占48.1%，男性患者醫(yī)囑占51.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡段分布：≤12歲的醫(yī)囑占0.2%，12～20歲的醫(yī)囑占4.9%，20～60歲的醫(yī)囑占67.1%，≥61歲的醫(yī)囑占27.8%?？剖曳植家姳?。

表2 評(píng)價(jià)藥物使用科室分布

2.3 灰色關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

PPI療程、劑量、用藥時(shí)間、適應(yīng)證用藥和聯(lián)合用藥與醫(yī)囑合格率的灰色關(guān)聯(lián)度分別為 0.740、0.788、0.697、0.711、0.556。從以上結(jié)果可以看出：PPI的劑量對(duì)醫(yī)囑合格率的關(guān)聯(lián)度最大；聯(lián)合用藥對(duì)醫(yī)囑合格率的相關(guān)度最小。8.1%的醫(yī)囑存在療程過(guò)長(zhǎng)、單次劑量過(guò)大的問題，這是造成醫(yī)囑不合格的重要因素。臨床診斷與適應(yīng)證相符的占95.0%，其中A藥、B藥和C藥最低，僅為93.1%、94.2%和94.5%。在不合格醫(yī)囑中，與臨床診斷完全不符的占不合格醫(yī)囑總數(shù)5.0%，醫(yī)生大意或者書寫不規(guī)范的占不合格醫(yī)囑總數(shù)58.0%，可能用于其他用途，臨床證明有效，但說(shuō)明書沒有注明的占不合格醫(yī)囑總數(shù)的37.0%。同時(shí)應(yīng)用兩種PPI的醫(yī)囑共有12份，占全部醫(yī)囑的0.6%。

3 討論

該院使用的PPI主要有5種，包括4種劑型。用量占前4位的均為注射劑型，占全部用藥的80.7%，這與靜脈用藥直接進(jìn)入體循環(huán)、起效迅速有關(guān)，但相應(yīng)的是靜脈用藥的內(nèi)毒素、pH值和配伍等原因引起的不良反應(yīng)也較口服多且嚴(yán)重[2]，加強(qiáng)靜脈用藥的監(jiān)管是廣大醫(yī)務(wù)工作者所面臨的嚴(yán)峻問題。

由年齡分布結(jié)果可以看出，成年人醫(yī)囑占全部醫(yī)囑的67.1%，這與目前我國(guó)大部分成年人飲食不規(guī)律、工作壓力大及免疫力低下有關(guān)[3]，而老年也是胃腸疾病的高發(fā)階段，怎樣合理的安排飲食，也是廣大老年人需要關(guān)注的問題。以上PPI尚無(wú)兒童用藥經(jīng)驗(yàn)，如非必要，不建議12歲以下兒童服用。而C藥英文說(shuō)明書中明確規(guī)定18歲及其以上才能服用。

由表2可以看出，消化內(nèi)科醫(yī)囑占全部醫(yī)囑的61.2%，這與PPI類藥物的適應(yīng)證相適應(yīng)。腫瘤內(nèi)科醫(yī)囑量占全部科室的第2位，這與腫瘤內(nèi)科患者并發(fā)癥及患者化療后的不良反應(yīng)有關(guān)。蔣鴻雁等[4]認(rèn)為部分其他科室醫(yī)囑的適應(yīng)證、臨床診斷與本科室業(yè)務(wù)并不相關(guān)，筆者部分認(rèn)同，因?yàn)楹芏嗷颊咚技膊〔⒎侵挥幸环N，另外加上并發(fā)癥、藥品不良反應(yīng)及醫(yī)生醫(yī)囑書寫不規(guī)范等因素，其他科室有時(shí)使用PPI是很有必要的，如為預(yù)防心血管內(nèi)科介入手術(shù)使用氯吡格雷后的胃腸道反應(yīng)使用PPI，就屬于合理醫(yī)囑[5]。

灰色關(guān)聯(lián)分析是根據(jù)因素之間發(fā)展態(tài)勢(shì)的相似或相異程度來(lái)衡量因素間的關(guān)聯(lián)程度的方法。如果比較序列的變化態(tài)勢(shì)基本一致或相似，其同步程度較高，即可以認(rèn)為兩者關(guān)聯(lián)程度較大。

3.1 用藥劑量和療程

PPI的劑量對(duì)醫(yī)囑合格率的關(guān)聯(lián)度最大，是影響醫(yī)囑合格率的首要因素。臨床醫(yī)生多根據(jù)藥品說(shuō)明書中的用法用量書寫醫(yī)囑，但國(guó)內(nèi)很多藥品說(shuō)明書對(duì)藥品的用法用量書寫較為模糊。8.1%的醫(yī)囑存在療程過(guò)長(zhǎng)，單次劑量過(guò)大的問題，這是造成醫(yī)囑不合格的兩大重要因素。超療程和大劑量使用問題嚴(yán)重，需要引起臨床重視。

3.2 適應(yīng)證

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在所有調(diào)查醫(yī)囑中，臨床診斷與適應(yīng)證相符的占95.0%，其中A藥、B藥和C藥最低，僅為93.1%、94.2%和94.5%，這與這3種藥物使用最多有關(guān)。在不合格醫(yī)囑中，與臨床診斷完全不符的占不合格醫(yī)囑總數(shù)5.0%，如患者診斷為肺炎，但用藥卻是泮托拉唑。醫(yī)生大意或者書寫不規(guī)范的占不合格醫(yī)囑總數(shù)58.0%，如診斷胃炎藥品為奧美拉唑和克拉霉素，診斷范圍過(guò)于寬泛?？赡苡糜谄渌猛?，臨床證明有效，但說(shuō)明書沒有注明的占不合格醫(yī)囑總數(shù)37.0%。但這類醫(yī)囑需區(qū)別對(duì)待，因?yàn)檫@類使用是醫(yī)生根據(jù)自己的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)摸索出來(lái)的，是經(jīng)過(guò)大量臨床事實(shí)證明的，臨床藥師不能僅依據(jù)說(shuō)明書判定醫(yī)囑是否合格，更應(yīng)該尊重事實(shí)，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)分析，合理評(píng)價(jià)醫(yī)囑。

3.3 用藥時(shí)間

除A藥和I藥外，其他PPI均為Qd給藥，而在Qd給藥的PPI中，僅H藥說(shuō)明書中明確規(guī)定晨服，其他PPI現(xiàn)有說(shuō)明書中均沒有提及具體給藥時(shí)間。但馬建軍等[6]報(bào)道奧美拉唑晚間給藥時(shí)消化性潰瘍患者的潰瘍愈合率高于早晨給藥，且副作用更低。筆者認(rèn)為，遵循證醫(yī)學(xué)理論，應(yīng)結(jié)合PPI的種類以及患者的臨床癥狀綜合考慮，如患者癥狀是白天酸濃度高，則宜清晨用藥，如患者易出現(xiàn)夜間酸反跳，則應(yīng)該晚間用藥，盡量給予患者個(gè)體化用藥，而不能機(jī)械的依據(jù)說(shuō)明書，這也是臨床藥師的職責(zé)。

3.4 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥不合理的因素較多，詳述如下。

3.4.1 同時(shí)應(yīng)用兩種PPI 有些醫(yī)生僅習(xí)慣性地將關(guān)注點(diǎn)放在藥品的適應(yīng)證和用法用量上，而忽略了藥品的類別和藥理作用機(jī)制，在治療消化系統(tǒng)疾病的過(guò)程中，在單種藥品不起效的情況下，只是簡(jiǎn)單地根據(jù)適應(yīng)證將幾種消化系統(tǒng)藥物同時(shí)開出，導(dǎo)致重復(fù)應(yīng)用藥理作用相同的藥物。這種醫(yī)囑共有12份，占全部醫(yī)囑的0.6%。

3.4.2 PPI和其他藥品的合理聯(lián)用 盡管PPI和H2受體拮抗劑的藥理作用機(jī)制并不相同，也有少量文獻(xiàn)指出在治療復(fù)雜及難治性胃腸疾病時(shí)PPI和H2受體拮抗劑可以聯(lián)用，但循證醫(yī)學(xué)研究顯示，目前尚缺乏足夠的臨床實(shí)踐證明此聯(lián)用有效[7]。PPI與克拉霉素、鉍劑和阿莫西林等三聯(lián)使用清楚幽門螺桿菌是目前臨床上使用最多的[8]，占全部聯(lián)合用藥醫(yī)囑的56.2%，也是目前臨床上比較成熟的用法。在聯(lián)合應(yīng)用的醫(yī)囑中，奧美拉唑是使用最多的，但根據(jù)黃偉等[9]所做的成本效果分析中，所有PPI中奧美拉唑在幽門螺桿菌的清除和抑制胃酸方面效果是最差的，雷貝拉唑最好，泮托拉唑次之，與臨床應(yīng)用恰好相反，這與廣大醫(yī)生對(duì)奧美拉唑的適應(yīng)證和用法用量更為熟悉，且其價(jià)格更易為廣大患者所接受有關(guān)。

3.4.3 藥物之間不良相互作用 奧美拉唑和硫糖鋁均為抑酸藥，但由于硫糖鋁需經(jīng)胃酸水解后才能發(fā)揮作用，而奧美拉唑是抑制胃酸分泌的，二者合用可能使硫糖鋁療效降低[10]。PPI中最常見的肝藥酶抑制劑為奧美拉唑、蘭索拉唑和埃索美拉唑，在用上述3種藥物時(shí)，應(yīng)考慮與其合用的藥物是否會(huì)被抑制代謝。埃索美拉唑和西沙必利合用可使其消除半衰期延長(zhǎng)，但并不明顯增加其血漿峰濃度[11]。埃索美拉唑經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，埃索美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉霉素合用，可使機(jī)體對(duì)埃索美拉唑的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）加倍[12]。本次調(diào)查除發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑與克拉霉素聯(lián)用醫(yī)囑5張外，未發(fā)現(xiàn)其他上述不合理聯(lián)用。

本研究將橫斷面研究和灰色關(guān)聯(lián)分析用于PPI醫(yī)囑調(diào)查分析，從分析結(jié)果可以看出，該院的住院患者的PPI應(yīng)用總體較為合理，但存在不少問題。藥師除應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)囑審核力度和自身專業(yè)知識(shí)外，也應(yīng)掌握臨床醫(yī)學(xué)的最新進(jìn)展，對(duì)藥品新的適應(yīng)證和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展有所了解，加強(qiáng)與醫(yī)生的交流，更好地為廣大患者服務(wù)。

[1] 鄭宇敏，黃詩(shī)卿，陳一農(nóng).2007～2009年我院口服質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用分析 [J].海峽藥學(xué)，2010，22（8）：223-225.

[2] 林崗 .奧美拉唑的毒性反應(yīng) [J].海峽醫(yī)藥，2010，22（7）：248-249.

[3] 朱樂亭，韓容，趙志剛.奧美拉唑注射劑使用過(guò)程中變色原因及對(duì)策[J].中國(guó)藥房，2008，19（10）：800.

[4] 蔣鴻雁，周權(quán)，林俊，等.綜合性醫(yī)院門診患者口服質(zhì)子泵抑制劑的回顧性處方點(diǎn)評(píng) [J] .中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2008，25（8）：353-357.

[5] 張 勇，余長(zhǎng)永，鄒建軍，等.質(zhì)子泵抑制劑對(duì)氯吡格雷作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2010，18（1）：75-80.

[6] 馬建軍，葛振明.莫沙必利、洛賽克聯(lián)合氟西汀治療功能性消化不良100例臨床觀察[J] .中華腹部疾病雜志，2006，12（2）：886-888.

[7] 潘濤，王一平，劉芙成，等.睡前加服H2受體拮抗劑抑制夜間酸突破的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2006，6（5）：416-420.

[8] 雷平山，劉雯娟.三種質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染的成本效果分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18（24）：2905-2906.

[9] 黃偉，龍泉慧.五種質(zhì)子泵抑制劑治療幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[J] .中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2009，6（1）：33-35.

[10] 付良青，黃豐，吳德政，等.中國(guó)健康志愿者的奧美拉唑及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2003，17（1）：51-54.

[11] 虞陽(yáng)，姚健鳳，夏俊，等.埃索美拉唑聯(lián)合莫沙必利治療老年低壓型LES食管運(yùn)動(dòng)功能障礙29例 [J].世界華人消化雜志，2009，17（13）：1359-1362.

[12] 蔡連華.質(zhì)子泵抑制劑對(duì)藥物代謝酶CYP1A2、NAT2的影響分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2007，10（1）：33-35.