林 琳，金海紅，王智文，岳天孚

卵巢早衰 (premature ovarian failure，POF)指女性在40歲前絕經(jīng)，伴有高促性腺激素及低性腺激素血癥。POF在女性人群中的發(fā)病率約為1%［1］，近年其發(fā)病率有逐漸升高的趨勢(shì)，在原發(fā)性閉經(jīng)患者中發(fā)生率為10%～28%，繼發(fā)性閉經(jīng)患者中的發(fā)病率為4% ～18%［2］。POF低雌激素水平可導(dǎo)致圍絕經(jīng)相關(guān)癥狀的出現(xiàn)及生育力的明顯減退，對(duì)女性的身心健康有嚴(yán)重影響。雌激素對(duì)女性骨量的維持有重要作用，POF患者因雌激素缺乏發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的可能性將明顯升高。本研究對(duì)特發(fā)性POF患者的骨代謝變化及應(yīng)用不同激素替代治療對(duì)骨量的影響及其作用機(jī)制進(jìn)行了深入探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年7月—2009年12月在秦皇島市第一醫(yī)院生殖內(nèi)分泌門診就診的特發(fā)性POF患者68例 (POF組)。特發(fā)性POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:年齡在40歲以下超過3個(gè)月經(jīng)周期無月經(jīng)來潮，至少兩次不同日血清促卵泡素 (FSH)＞40 IU/L，雌二醇 (E2)＜25 pg/ml。特發(fā)性POF為無自身免疫性疾病及其他代謝性疾病，排除卵巢手術(shù)、放療、化療等明顯卵巢損害性因素，染色體核型正常的POF患者?；颊叩钠骄挲g為 (33.5±5.7)歲，體質(zhì)指數(shù)為 (21.5±1.25)kg/m2，雌激素缺乏時(shí)間平均為 (26.1±13.5)個(gè)月，將68例患者隨機(jī)分為兩組，各34例。選擇在我院體檢中心健康體檢的同年齡段健康女性80例 (對(duì)照組)，平均年齡為 (33.7±5.9)歲，體質(zhì)指數(shù)為 (21.7±1.23)kg/m2。POF組與對(duì)照組女性的年齡、體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，具有均衡性。

由專人進(jìn)行病史詢問、身體檢查和相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查。本臨床觀察經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，觀察對(duì)象均自愿參加，并簽署知情同意書;觀察期間膳食結(jié)構(gòu)與生活方式不變。研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)，時(shí)間為1年。

1.2 用藥方案 POF患者分為A組和B組。A組口服戊酸雌二醇/復(fù)合雌二醇環(huán)丙孕酮 (克齡蒙，21片/盒，其中11片含戊酸雌二醇2 mg/片，10片含戊酸雌二醇2 mg+醋酸環(huán)丙孕酮1 mg，德國(guó)拜耳先靈公司，產(chǎn)品批號(hào):256B2);B組口服結(jié)合型雌激素0.625 mg(倍美力，蘇州立達(dá)惠氏—百宮制藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào):0907032)加醋酸甲羥孕酮6 mg周期序貫治療。服藥1年。

1.3 指標(biāo)測(cè)定方法

1.3.1 骨密度 (BMD)測(cè)定方法 POF組于治療前后測(cè)定BMD，對(duì)照組于體檢時(shí)測(cè)定BMD。BMD測(cè)定儀器為美國(guó)Lunar公司生產(chǎn)的DPX.L型雙能X線骨密度儀 (DEXA)，儀器精度1%，重復(fù)測(cè)量誤差＜1%，儀器由專人操作。測(cè)量對(duì)象取仰臥屈膝固定位，測(cè)量腰椎 (L2-4)的BMD;取右下肢輕度內(nèi)旋位，支架和砂袋固定踝關(guān)節(jié)外側(cè)，測(cè)量股骨近端股骨頸(Neck)的BMD。

1.3.2 骨代謝指標(biāo) POF患者治療前后及對(duì)照組體檢時(shí)留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)方法檢測(cè)血清25-羥維生素D3(25-OH-VD3)水平，試劑盒為北京榮志達(dá)有限公司產(chǎn)品;并應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清骨鈣素 (BGP)水平，試劑盒為上海羅氏診斷有限公司產(chǎn)品。

1.4 檢查和隨訪 POF患者定期進(jìn)行乳腺和婦科檢查，盆腔及乳腺超聲檢查，宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查;測(cè)定治療前后體質(zhì)指數(shù)、血壓，實(shí)驗(yàn)室檢查包括血、尿常規(guī)和血生化檢查等，并應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定性激素水平。服藥3、6、9、12個(gè)月由專人進(jìn)行隨訪，包括陰道出血、乳脹等藥物不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以 (±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 POF組與對(duì)照組的BMD及骨代謝指標(biāo)比較 POF組腰椎及股骨頸的BMD值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);25-OH-VD3水平顯著低于對(duì)照組，BGP水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

表1 兩組BMD及骨代謝指標(biāo)比較 (±s)Table 1 Comparison of BMD and index of bone metabolism between two groups

表1 兩組BMD及骨代謝指標(biāo)比較 (±s)Table 1 Comparison of BMD and index of bone metabolism between two groups

注:BMD=骨密度，25-OH-VD3=25-羥維生素D3，BGP=骨鈣素，POF=卵巢早衰

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2.2 POF患者治療前后BMD及骨代謝指標(biāo)的比較 A、B兩組治療后腰椎及股骨頸BMD與治療前比較顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);兩組治療后BMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為0.72、0.27，P＞0.05)。治療后25-OH-VD3水平顯著高于治療前，BGP水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);兩組治療后骨代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為0.22、0.55，P＞0.05，見表2)。

表2 兩組POF患者治療前后BMD及骨代謝指標(biāo)比較 (±s)Table 2 Comparison of BMD and index of bone metabolism before and after treatment of two POF groups

表2 兩組POF患者治療前后BMD及骨代謝指標(biāo)比較 (±s)Table 2 Comparison of BMD and index of bone metabolism before and after treatment of two POF groups

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2.3 POF患者治療前后臨床指標(biāo)的比較 A、B兩組治療前后體質(zhì)指數(shù)及血糖水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。A、B兩組E2水平均顯著升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);且治療后A組顯著高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=4.74，P＜0.05)。A組三酰甘油 (TG)水平降低，B組升高，但與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。A組治療后總膽固醇 (TC)水平顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);且顯著低于B組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=3.80，P＜0.05)。B組治療后TC水平輕度升高，但與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表3)。

表3 兩組POF患者治療前后的臨床指標(biāo)比較 (±s)Table 3 Comparison of clinical index before and after treatment of two POF groups

表3 兩組POF患者治療前后的臨床指標(biāo)比較 (±s)Table 3 Comparison of clinical index before and after treatment of two POF groups

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2.4 退出情況及不良反應(yīng)的發(fā)生情況 A組失去聯(lián)系1例，自行轉(zhuǎn)用中藥治療1例;B組不愿隨診2例，自行轉(zhuǎn)用中藥治療1例。不規(guī)則陰道出血發(fā)生率:A組為9.37%(3/32)，B組為12.9%(4/31)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.690，P＞0.05);乳脹發(fā)生率:A組為 15.62% (5/32)，B組為16.13% (5/31)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.963，P＞0.05)。個(gè)別患者有輕度頭痛及惡心等不適，因癥狀輕微，不需特殊處理。

3 討論

POF是一種以缺乏初潮或40歲以前卵泡提前耗竭為特征的卵巢缺陷性疾病，部分患者由于體內(nèi)雌激素缺乏可有嚴(yán)重的代謝性及心血管疾病的發(fā)生。本研究對(duì)POF患者的骨代謝變化及激素替代治療后對(duì)其骨代謝的影響進(jìn)行了深入的研究。研究結(jié)果表明，特發(fā)性POF患者的腰椎及股骨頸BMD明顯低于正常對(duì)照組，且其骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)BGP水平明顯高于對(duì)照組，而25-OH-VD3水平低于對(duì)照組，說明未經(jīng)治療的POF患者遠(yuǎn)期發(fā)生骨質(zhì)疏松的可能性將明顯升高［4］。有研究報(bào)道POF患者與同齡健康女性相比BMD降低，相關(guān)分析表明與雌激素缺乏有顯著相關(guān)性，且其BMD與雌激素缺乏時(shí)間呈顯著負(fù)相關(guān)［5］。雌激素對(duì)于女性骨量的維持有重要作用，1987年Eriken等首次證實(shí)人成骨細(xì)胞上存在著雌激素受體，雌激素可直接調(diào)節(jié)骨代謝，其后有研究證實(shí)破骨細(xì)胞也是雌激素的靶細(xì)胞，雌激素與破骨細(xì)胞上的雌激素受體結(jié)合可抑制骨的吸收過程，而其抗骨質(zhì)疏松的作用主要是通過抑制骨吸收來實(shí)現(xiàn)的［6-7］。因此雌激素對(duì)女性骨量的維持及其重要，POF患者因其卵巢功能過早衰退，如不能早期診斷及治療，體內(nèi)雌激素的長(zhǎng)期缺乏會(huì)導(dǎo)致骨代謝失衡而發(fā)生骨質(zhì)疏松［8］，故早期有效的性激素替代治療顯得尤為重要，而且應(yīng)該注意對(duì)其進(jìn)行骨骼健康的評(píng)估［9］。

POF患者發(fā)病后就診時(shí)年齡多小于40歲，故本研究采用性激素周期序貫療法，在補(bǔ)充雌激素的同時(shí)維持其規(guī)律的月經(jīng)周期。本研究中A組服用的藥物克齡蒙含有植物來源的天然雌激素制劑;B組為結(jié)合雌激素+醋酸甲羥孕酮，結(jié)合雌激素為孕馬尿中提取的多種雌激素混合而成。兩組患者治療后BMD均明顯升高，骨代謝指標(biāo)25-OH-VD3水平明顯升高，BGP水平降低，說明外源性雌激素的攝入可通過促進(jìn)腸吸收鈣，降低腎排泄鈣量，增加體內(nèi)鈣質(zhì)含量，并促進(jìn)維生素D向其活性形式25-OH-VD3轉(zhuǎn)化。25-OH-VD3可經(jīng)腎臟羥化酶催化轉(zhuǎn)變成活性強(qiáng)的25-二羥維生素D3(25-OH2-VD3)，成骨細(xì)胞是25-OH2-VD3作用的重要靶器官，25-OH2-VD3通過成骨細(xì)胞上的維生素D受體促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，生理量的25-OH2-VD3可刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成［10］，外源性雌激素可提高25-OH-VD3水平從而從另一方面調(diào)節(jié)POF患者的骨代謝。BGP由成骨細(xì)胞合成和分泌，其大部分沉積在骨基質(zhì)中，約20%進(jìn)入血液循環(huán)，成骨細(xì)胞活性以及成骨細(xì)胞合成和分泌BGP的能力直接影響血清BGP水平。血清BGP只來源于骨骼，當(dāng)骨形成或骨吸收能力增強(qiáng)時(shí)，血清BGP普遍增加，所以BGP較另一骨代謝指標(biāo)骨堿性磷酸酶具有更高的特異性和靈敏性。鈣、磷代謝及維生素D對(duì)BGP的合成與分泌均有影響，研究表明雌激素下降使維生素D活化不足，腸鈣吸收減少，血鈣降低，引起鈣缺乏導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，進(jìn)而可引起B(yǎng)GP含量增加［11］。POF患者進(jìn)行激素替代治療后外源性雌激素可通過升高血鈣水平，促進(jìn)維生素D活化，減少甲狀旁腺素的分泌，從而降低了BGP水平。本研究中POF患者治療后兩組患者的E2水平均明顯升高，且A組E2水平高于B組治療后，與克齡蒙中含有的戊酸雌二醇在人體內(nèi)更易于轉(zhuǎn)化利用及檢測(cè)有關(guān)。

不同激素替代治療方案應(yīng)用后對(duì)代謝的影響不盡相同，克齡蒙組膽固醇水平明顯降低，血糖水平輕度降低;結(jié)合雌激素組三酰甘油、膽固醇水平均輕度升高，血糖水平輕度升高，說明克齡蒙對(duì)POF患者脂代謝及糖代謝有較有利的影響。兩組患者體質(zhì)量及血壓均無明顯變化，乳脹、頭痛、陰道出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。故本研究認(rèn)為兩種治療方案均可選用?？她g蒙因其含有的植物性雌激素，更接近人體雌激素，且其對(duì)代謝的有利影響可作為首選的治療方案。故對(duì)于POF患者為盡可能地降低雌激素缺乏對(duì)骨量的影響，預(yù)防骨質(zhì)疏松需要早期而有效的治療策略，早期規(guī)范的激素替代治療是首選的治療方法，同時(shí)補(bǔ)充鈣劑及健康的生活方式對(duì)于POF患者減少骨丟失、預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生也很重要。

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