全軍腎臟病研究所學(xué)術(shù)委員會

病例摘要

男性，70歲，因“反復(fù)雙下肢皮膚紫癜8年，尿檢異常伴血清肌肝(SCr)升高3年余，加重1月”先后兩次入院。

第1次住院病史2002年患者久坐后出現(xiàn)雙下肢散在的皮膚出血點，壓之不褪色，約5 d后自行消退，2003年再次出現(xiàn)類似皮膚出血點，亦未處理，自行消退。2007年1月情緒激動后出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，無肢體麻木、意識障礙、大小便失禁，無視物模糊、頭痛，血壓 220/110 mmHg，頭顱CT示腦梗塞，同時發(fā)現(xiàn)尿蛋白和尿隱血均為+，SCr 130 μmol/L，無水腫，予降壓治療，血壓控制平穩(wěn)(130/70 mmHg左右)。2007年9月出現(xiàn)雙下肢輕度水腫，無尿量減少，查尿蛋白、尿隱血均為2+，SCr 150 μmol/L，補(bǔ)體C3 0.5 g/L，C4 0.1 g/L，未治療。2008年5月水腫加重并出現(xiàn)腹脹，尿量減少至500 ml/d，第1次收治入院。病程中夜尿增多(4次/晚)，無發(fā)熱及關(guān)節(jié)痛。

既往史1986年發(fā)現(xiàn)乙肝小三陽，監(jiān)測肝酶正常，病毒無復(fù)制，未予治療。1991年因黑便發(fā)現(xiàn)十二指腸球部潰瘍出血，藥物治療后血止。2007年胃鏡示十二指腸球部潰瘍，服用奧美拉唑后糞隱血陰性。長期睡眠差，精神焦慮，間斷服用阿普唑侖。

體格檢查體溫36.6℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，血壓170/100 mmHg，脈氧92%。面部輕度水腫，貧血貌，全身無皮疹，淺表淋巴結(jié)不腫大。雙肺呼吸音清，雙下肺呼吸音減低，未聞及干、濕啰音。心律齊，心尖區(qū)可聞及2/6級舒張期雜音。腹膨隆，無壓痛，肝、脾肋下未及，移動性濁音陽性。雙下肢中度水腫，四肢無活動障礙，無關(guān)節(jié)痛。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量 6.19 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞375萬/ml(多形型)。

血常規(guī) 血紅蛋白(Hb)83 g/L，平均紅細(xì)胞體積 94.7 f1，紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量30 pg，平均血紅蛋白濃度 329 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞2%，白細(xì)胞6.2×109/L，血小板197×109/L。

血生化 白蛋白32.7 g/L，球蛋白27.7 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶15 U/L。BUN 13.8 mmol/L，SCr 225 μmol/L，UA 363 μmol/L。鉀4.20 mmol/L，鈉137.3 mmol/L，氯104.8 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力24.2 mmol/L。空腹血糖7 mmol/L，餐后2h血糖12 mmol/L，糖化血紅蛋白 6.1%。

免疫學(xué) 自身抗體陰性，補(bǔ)體正常。兩次類風(fēng)濕因子(RF)分別為5 330 IU/ml和4 970 IU/ml。IgM 5.12 g/L，冷球蛋白389.7 mg/L。免疫固定電泳見κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶。

其他 HBsAg、HBcAb、HBeAb陽性，HBV-DNA、丙型肝炎抗體和HCV-RNA陰性。

輔助檢查 雙腎B超：左腎98 mm×46 mm×48 mm，右腎97 mm×43 mm×48 mm，皮質(zhì)回聲正常，髓質(zhì)回聲增強(qiáng)。消化系統(tǒng)超聲正常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查正常。

腎臟病理

光鏡 20個腎小球中2個球性廢棄，伴纖維素性滲出，1個節(jié)段纖維細(xì)胞性小新月體。余正切腎小球體積增大，分葉狀，系膜區(qū)中-重度增寬，系膜細(xì)胞明顯增多，多處系膜溶解；腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生明顯，節(jié)段致使毛細(xì)血管袢狹小，臟層上皮細(xì)胞腫脹、顆粒變性；節(jié)段囊壁增厚、分層，壁層上皮細(xì)胞增生。PASM-Masson：系膜區(qū)少量、偶見內(nèi)皮下見嗜復(fù)紅物沉積，節(jié)段外周袢“雙軌”。多灶性腎小管萎縮、基膜增厚，未萎縮的小管基膜亦增厚；小管上皮細(xì)胞顆粒變性，管腔內(nèi)大量蛋白管型及紅細(xì)胞管型，見小管再生及小管炎。間質(zhì)單個核細(xì)胞浸潤，數(shù)處小灶性聚集。髓質(zhì)區(qū)間質(zhì)增寬、纖維化++。小動脈彈力層增厚、分層，節(jié)段透明變性。

免疫熒光 IgG++、IgM+、C3++，呈顆粒狀彌漫沉積于腎小球外周袢(圖1)。IgA、C4、C1q陰性。腎小管、血管壁均陰性。游離κ輕鏈++、游離λ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球外周袢；腎小管、血管壁均陰性。HBsAg、HBeAg、HBcAg均陰性。腎組織Fibronectin染色陰性。

圖1 IgG、IgM呈顆粒狀彌漫沉積于腎小球外周袢(IF，×400)

第1次出院診斷(1)膜增生性腎小球腎炎；(2)慢性乙型病毒性肝炎；(3)2型糖尿病。

治療經(jīng)過及隨訪給予免疫抑制劑霉酚酸酯聯(lián)合雷公藤多苷片誘導(dǎo)治療，控制血壓平穩(wěn)及間斷紅細(xì)胞生成素糾正貧血，尿蛋白波動于0.96～2.05 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù) 80萬/ml左右，SCr穩(wěn)定在177 μmol/L左右，Hb穩(wěn)定在100 g/L(表1)。

第2次住院病史2010-01-20因谷丙轉(zhuǎn)氨酶升至91 U/L自行停用霉酚酸酯及雷公藤多苷，加用保肝藥物后肝酶恢復(fù)正常。2010年3月SCr升至290 μmol/L，水腫加重，尿量減少至600 ml/d，尿色深，1月內(nèi)體重增加5 kg，于2010年4月第2次收治入院。

體格檢查體溫36.6℃，脈搏92次/min，呼吸21次/min，血壓180/100 mmHg，脈氧90%。慢性病容，貧血貌，全身無皮疹，淺表淋巴結(jié)不腫大。雙下肺呼吸音減低，未聞及干、濕啰音。心律劑，心尖區(qū)可聞及2/6級舒張期雜音。腹膨隆，肝、脾肋下未及，移動性濁音陽性。雙下肢重度浮腫。四肢無活動障礙，無關(guān)節(jié)痛。

表1 隨訪期間的病情變化

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量6.48 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞1 070萬/ml(多形型)，C3 12.90 mg/L，α2-M 3.98 mg/L，NAG 77.3 U/g·cr，RBP 28.4 mg/L，尿溶菌酶<0.5 mg/L，尿濃縮功能 320 mOsm/kg·H2O。尿游離κ輕鏈136.51mg/L，尿游離λ輕鏈 95.48 mg/L，κ/λ 1.43，尿本周蛋白陰性。

血常規(guī) Hb 64 g/L，白細(xì)胞8.7×109/L，血小板227×109/L，C反應(yīng)蛋白1.0 mg/L。

血生化 白蛋白33.5 g/L，球蛋白27.7 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶33 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶21 U/L。堿性磷酸酶89 U/L，丁酰膽堿酯酶5 859 U/L，膽固醇3.32 mmol/L，三酰甘油1.24 mmol/L。BUN 20.03 mmol/L，SCr 438 μmol/L，UA 692 μmol/L。鉀4.30 mmol/L，鈉136.3 mmol/L，氯109.8 mmol/L，鈣2.14 mml/L，磷1.19 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力20.2 mmol/L。乳酸脫氫酶 337 U/L，磷酸肌酸激酶74 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)4 U/L?？崭寡?.68 mmol/L，餐后2h血糖 11 mmol/L，糖化血紅蛋白 5.2%。

免疫學(xué) 自身抗體、血抗體譜及抗心磷脂抗體譜陰性，免疫球蛋白 IgG 7.88 g/L，IgM 3.42 g/L，IgA 1.8 g/L， C3 1.0 g/L，C4 0.129g/L。RF 4 820 IU/ml，冷球蛋白 1 606 mg/L，免疫固定電泳見κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶。淋巴細(xì)胞CD4+352個/μl，CD8+594個/μl， CD20+85個/μl，CD19+85個/μl。

其他 血游離κ輕鏈120.88 mg/L，血游離λ輕鏈76.65 mg/L，κ/λ 1.58。乙肝小三陽，HBV-DNA陰性，HCV-IgG陰性，HCV-RNA陰性。

輔助檢查 泌尿系統(tǒng)B超：左腎105 mm×46 mm×46 mm，右腎95 mm×47 mm×43 mm，皮質(zhì)回聲正常，髓質(zhì)回聲增加；輸尿管、膀胱未見異常。胸部CT：雙側(cè)少量胸腔積液，雙下肺間質(zhì)性炎癥伴部分萎陷，縱膈無腫大淋巴結(jié)。腹部CT：腹水，無腫大淋巴結(jié)。肺功能：輕度限制性肺通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性。心電圖：竇性心律，左前分支傳導(dǎo)阻滯。心臟超聲：主動脈硬化，左室壁增厚，二尖瓣脫垂伴重度關(guān)閉不全，左室舒張功能減低，LVEF：62%，肺動脈高壓(收縮壓42.2 mmHg)伴相對性三尖瓣反流，少量心包積液。腦MRI：老年性腦萎縮，腦干多發(fā)陳舊性腔隙性梗塞。眼底示黃斑區(qū)色素紊亂，視網(wǎng)膜出血，動靜脈比例1∶2，動脈硬化程度2級。血管超聲：雙下肢動脈粥樣硬化斑塊形成，雙腎血管未見血栓。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：成熟漿細(xì)胞1.5%。骨髓活檢組織學(xué)檢查：骨髓造血活躍，漿細(xì)胞輕度增多(5%)，免疫組化CD138約5%+，κ、λ、CD79a均散在+。

腎臟病理(重新閱片及電鏡檢查)

光鏡 除可見腎小球體積增大、分葉、系膜細(xì)胞明顯增多外，還可觀察到彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹，袢內(nèi)見浸潤細(xì)胞(圖2)；除系膜區(qū)及內(nèi)皮下的嗜復(fù)紅物沉積，還可見袢內(nèi)血栓(圖3)。

電鏡 腎小球毛細(xì)血管袢腔內(nèi)充滿了增生的內(nèi)皮細(xì)胞、浸潤的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，有的浸潤細(xì)胞侵入到內(nèi)皮下，多處內(nèi)皮下區(qū)域疏松、增寬，見高密度電子致密物呈小團(tuán)塊狀或不連續(xù)性分布，上皮側(cè)無電子致密物沉積(圖4)。多處外周袢基膜分層，見插入，基膜內(nèi)見電子致密物。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合增寬。

圖2 腎小球彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生，袢腔內(nèi)浸潤細(xì)胞(PAS，×400) 圖3 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物，袢內(nèi)血栓(Masson三色，×400) 圖4 內(nèi)皮下區(qū)域增寬、疏松，見高密度電子致密物呈小團(tuán)塊狀或不連續(xù)性分布(EM)

診斷分析老年男性患者，病程8年，臨床為多系統(tǒng)損害。腎臟損害表現(xiàn)為慢性腎炎綜合征，大量鏡下血尿及大量蛋白尿、SCr升高、血壓高，同時腎外有皮膚紫癜及貧血。第1次入院時臨床上首先考慮繼發(fā)性腎臟病，完善了自身抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)等檢查，并行腎活檢示“膜增生樣病變”，排除ANCA相關(guān)血管炎、過敏性紫癜性腎炎和狼瘡性腎炎等疾病。因患者貧血較重，需排查血液系統(tǒng)疾病繼發(fā)的腎臟損害，但患者無淋巴結(jié)腫大，血、尿游離輕鏈陰性，骨髓細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查均無異常，腎組織輕鏈染色陰性，僅免疫固定電泳可見單克隆免疫球蛋白條帶，診斷多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細(xì)胞白細(xì)胞等疾病依據(jù)均不足。第1次住院時已發(fā)現(xiàn)冷球蛋白輕度升高，RF高滴度陽性，伴IgM升高，但未引起足夠重視。因丙型肝炎抗體和HCV-RNA均陰性，按單純膜增生性腎小球腎炎給予免疫抑制劑治療，近兩年來病情尚屬穩(wěn)定。

本次在停用免疫抑制劑3個月后病情進(jìn)展迅速，蛋白尿和血尿明顯增多，腎功能惡化，冷球蛋白升高達(dá)1 606 mg/L。仔細(xì)復(fù)閱病理片，發(fā)現(xiàn)一些與單純膜增性腎小球腎炎不同的特點：(1)光鏡下除腎小球體積增大，分葉狀，系膜細(xì)胞明顯增多，亦彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹伴袢內(nèi)浸潤細(xì)胞；(2)除腎小球系膜區(qū)及內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積外，亦見袢內(nèi)血栓；(3)電鏡觀察腎小球毛細(xì)血管袢腔內(nèi)充滿了增生的內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮下區(qū)域疏松、增寬，見高密度電子致密物呈小團(tuán)塊狀或不連續(xù)性分布。因此，結(jié)合患者有皮膚紫癜、冷球蛋白升高及RF高滴度陽性，修正診斷為冷球蛋白血癥腎損害。

最后診斷(1)冷球蛋白血癥、冷球蛋白血癥腎損害；(2)慢性乙型病毒性肝炎；(3) 2型糖尿病。

治療經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸患者第2次入院時已停用免疫抑制劑近3月，尿量600 ml/d，血壓最高達(dá)180/100 mmHg且難以控制，SCr升至438 μmol/L，大量蛋白尿及大量鏡下血尿，Hb僅 64 g/L。入院后給予降壓、輸血糾正貧血及連續(xù)性血液凈化等對癥治療，患者一般狀況改善，血壓控制良好，Hb提升至96 g/L，尿量1 000 ml/d，水腫減輕，但大量鏡下血尿持續(xù)不緩解，SCr升高，冷球蛋白及RF高滴度陽性，即予中小劑量激素和雙重濾過血漿置換治療。在連續(xù)性血液凈化支持下，給予甲潑尼龍250 mg、250 mg、500 mg沖擊治療共3次，雙重濾過血漿置換3次，治療后患者冷球蛋白及RF水平下降，尿蛋白減少，SCr下降(圖5～7)。治療過程中出現(xiàn)血糖升高，加用口服降糖藥后控制良好；因HBV復(fù)制加用抗病毒治療。

圖6 雙重血漿置換前后類風(fēng)濕因子水平的變化

圖7 第二次住院治療及隨訪期間的病情變化

出院半月后隨訪SCr下降至239 μmol/L，HBV無復(fù)制；但患者高齡，既往反復(fù)十二指腸潰瘍出血，過分擔(dān)憂激素及免疫抑制劑的不良反應(yīng)，不能配合治療，自行停用激素，拒用環(huán)磷酰胺(CTX)。2月后再次水腫加重，SCr升高，進(jìn)入維持性血液透析治療。

討 論

冷球蛋白血癥腎損害的臨床病理特點患者老年男性，臨床表現(xiàn)為皮膚紫癜伴腎臟損害， 兩年前即存在冷球蛋白升高，RF高滴度陽性伴IgM升高，當(dāng)時對冷球蛋白腎損害臨床病理特點認(rèn)識不足，僅按“膜增生性腎小球腎炎”診治，隨訪中未監(jiān)測冷球蛋白、RF。因自行停用免疫抑制劑近3月，致使病情活動，尿蛋白及血尿加劇，腎功能惡化，冷球蛋白升高達(dá)1 606 mg/L，重新閱讀病理片可見腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)免疫復(fù)合物栓子及炎癥細(xì)胞浸潤，超微結(jié)構(gòu)見大量內(nèi)皮下高密度的電子致密物呈小團(tuán)塊狀或不連續(xù)性分布，綜合分析后修正診斷為冷球蛋白血癥腎損害。

關(guān)于HCV相關(guān)冷球蛋白血癥腎損害的臨床病理特點研究較多，而非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥腎損害研究甚少，后者除鏡下血尿外，75%表現(xiàn)為腎病范圍蛋白尿，80%伴有高血壓，85%可進(jìn)展為腎功能不全[1]，腎臟損害程度比HCV相關(guān)冷球蛋白血癥更為嚴(yán)重[2]。HCV與非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥腎臟病理均表現(xiàn)為膜增性腎小球腎炎，以I型最常見[1]，典型病理特征為腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)見冷球蛋白“栓子”，常伴單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，但也有部分患者未見大量冷球蛋白栓子[3]，約30%可伴中、小動脈病變。免疫熒光證實，腎小球毛細(xì)血管袢沉積物與冷球蛋白成分一致，通常是IgM和IgG，且IgM常伴κ輕鏈沉積。電鏡下內(nèi)皮下可見大量電子致密物，有時凸向管腔，形成毛細(xì)血管袢腔內(nèi)栓子，電子致密物為直徑約30 nm的管狀結(jié)構(gòu)，或呈束狀曲線樣，橫切面則呈輪狀改變。

冷球蛋白血癥是一種系統(tǒng)性小血管炎，常合并腎外多系統(tǒng)損害，典型表現(xiàn)為“皮膚紫癜、乏力、關(guān)節(jié)炎” 三聯(lián)征，還可合并慢性肝損害、周圍神經(jīng)病變、間質(zhì)性肺炎、內(nèi)分泌紊亂和彌漫性血管炎，淋巴組織和肝組織惡性腫瘤少見。其中非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥腎外損害主要表現(xiàn)為皮膚血管炎[1]，16%～70%患者RF陽性[4]。本例以皮膚紫癜為首發(fā)表現(xiàn)，當(dāng)時在排除了ANCA相關(guān)性血管炎、過敏性紫癜和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等常伴有皮膚病變的疾病之后，未重視患者有冷球蛋白升高、高水平RF及IgM升高等情況，在隨訪中也未及時復(fù)查。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對冷球蛋白血癥腎損害這種少見疾病的認(rèn)識。

冷球蛋白血癥的病因本例患者雖明確診斷為冷球蛋白血癥腎損害，但不能行冷球蛋白的免疫固定電泳，暫未明確冷球蛋白類型。根據(jù)患者RF高滴度陽性及IgM升高，免疫固定電泳示κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，腎組織免疫熒光同時存在IgG和IgM沉積，考慮II型冷球蛋白血癥的可能性大。

導(dǎo)致冷球蛋白血癥常見疾病有淋巴組織增生性疾病(如多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細(xì)胞性白血病等)，感染(如丙型肝炎病毒感染)和自身免疫性疾病等(表2)。HCV感染常與冷球蛋白血癥密切相關(guān)，在HCV感染高發(fā)(如地中海)地區(qū)，90%的冷球蛋白血癥與HCV相關(guān)[5]。本例患者HCV抗體及HCV-RNA陰性，雖有乙型肝炎病史，但HBV-DNA持續(xù)陰性，曾肝酶升高，短期護(hù)肝治療后即恢復(fù)正常，不支持肝炎病毒感染相關(guān)的冷球蛋白血癥，自身抗體陰性亦不支持自身免疫性疾病。但患者為老年男性，貧血嚴(yán)重且血IgM升高，免疫固定電泳κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，需考慮淋巴組織增生性疾病，而患者無淺表及深部淋巴結(jié)腫大，血、尿游離輕鏈及腎組織輕鏈染色均陰性，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示成熟漿細(xì)胞1.5%，骨髓活檢組織學(xué)檢查示漿細(xì)胞輕度增多(5%)，因此診斷多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細(xì)胞白細(xì)胞等疾病的依據(jù)也不足。最近報道一組非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥患者均為II型混合型冷球蛋白，由單克隆IgM 和多克隆IgG組成， 50%為原發(fā)性冷球蛋白血癥(其中30%隨訪中進(jìn)展至B細(xì)胞淋巴瘤)，45%繼發(fā)干燥綜合征，另5%繼發(fā)于非霍奇金淋巴瘤[1]。另一項研究顯示，33%非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥繼發(fā)于結(jié)締組織疾病(主要是系統(tǒng)性紅斑狼瘡)，31%繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病主要是非霍奇金淋巴瘤，其他感染相關(guān)占9%[6]。非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥進(jìn)展為非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險是HCV相關(guān)冷球蛋白血癥的4倍，因此，本例患者目前未能找到冷球蛋白血癥的明確病因，但存在單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓活檢見漿細(xì)胞輕度增多，隨訪中尤其需注意是否進(jìn)展為B細(xì)胞淋巴瘤。

表2 冷球蛋白血癥的分類及病因

冷球蛋白血癥腎損害的治療文獻(xiàn)建議冷球蛋白血癥出現(xiàn)腎損害時應(yīng)給予血漿置換聯(lián)合大劑量激素和CTX或利妥昔單抗(RTX)治療[7, 8]。血漿置換是在體外用血漿分離器，從全血中分離并棄除血漿，再補(bǔ)充等量正常新鮮血漿或白蛋白置換液，以清除血液中的致病因子(如致病性抗體、免疫復(fù)合物、冷球蛋白等)。在分離出的血漿中，除了致病因子外還含有大量人體必需物質(zhì)，如白蛋白、凝血因子等。雙重濾過血漿置換(double filtration plasmapheresis，DFPP)是在血漿分離器的基礎(chǔ)上，再引入第2個孔徑較小的濾器，大分子球蛋白、免疫復(fù)合物等成分不能通過該濾器被丟棄，白蛋白等中分子部分可被再次濾出，與血細(xì)胞成分混合后返回患者體內(nèi)。DFPP能相對高選擇性地清除血漿中分子質(zhì)量較大的致病物質(zhì)，保留了部分人體必需成分，有利于迅速緩解病情，減少血漿/白蛋白輸入量。但在治療間期器官及組織間隙冷球蛋白及RF返回血液致其濃度有所反彈。另一方面DFPP清除致病物質(zhì)的選擇性相對較高，應(yīng)根據(jù)致病物質(zhì)的分子量為選擇合適的濾器。該患者血清中存在κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，推測其RF為IgM型免疫復(fù)合物的可能性大(分子量950 KD)，但其冷球蛋白類型尚不明確，否則即可根據(jù)其分子大小，選擇孔徑更合適的雙重濾器，而達(dá)到更好的清除效果。但DFPP只能部分清除冷球蛋白，不能阻斷其產(chǎn)生，并非病因性治療，因此還需進(jìn)一步明確導(dǎo)致冷球蛋白的病因，選擇合適的免疫抑制劑方案，從根本上阻止冷球蛋白的產(chǎn)生，患者在早期接受免疫抑制劑治療階段病情相對穩(wěn)定，也支持該觀點。B淋巴細(xì)胞克隆增生，產(chǎn)生IgM-RF是形成混合性冷球蛋白血癥的關(guān)鍵[9]。本例血清免疫固定電泳也存在κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，提示存在B細(xì)胞活化和克隆增生[10]，可以選擇激素、CTX或RTX等藥物。RTX直接針對B淋巴細(xì)胞特異性的CD20抗原，越來越多的研究顯示針對B細(xì)胞的治療改善了冷球蛋白血癥的臨床癥狀，62.5%的難治性冷球蛋白血癥患者能達(dá)到完全緩解[11]。但目前缺乏前瞻性、對照臨床試驗來評價和比較不同方案治療冷球蛋白血癥腎臟損害的優(yōu)劣，特別是缺乏有關(guān)RTX并發(fā)癥的資料。由于本例患者血CD20水平并不高，故未采用RTX治療。

患者在DFPP治療后冷球蛋白和RF明顯下降，加用激素免疫抑制治療后，病情得到明顯改善，尿量增加，SCr最低下降至239 μmol/L。后續(xù)我們建議患者采用CTX沖擊治療，遺憾的是患者并未采納該建議，導(dǎo)致病情加重，最終進(jìn)入維持性血液透析治療。

小結(jié)：有關(guān)非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥的研究較少，本例患者在雙重濾過血漿置換聯(lián)合激素治療后，病情得到改善，但其病因需在隨訪中進(jìn)一步明確。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對冷球蛋白血癥特點的認(rèn)識，避免貽誤治療時機(jī)，并進(jìn)一步探求這類疾病更好的治療方案。

(陳櫻花 章海濤 劉志紅 整理)

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