芬歐布瑞特

背景

全球范圍內(nèi)，糖尿病性眼病患者人數(shù)達到50億，在沒有更好的治療預(yù)防策略的情況下，預(yù)計其患病率到2025年翻一番。在發(fā)達國家，糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）是成年人（20～65歲）失明的首要原因，大大影響了患者的生活質(zhì)量。在英國，視網(wǎng)膜病變大約占糖尿病患者的40%，2型糖尿病確診時就伴視網(wǎng)膜病變的患者占糖尿病患者近20%。糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患病率和嚴重程度，在某些族裔似乎要更高些。這些數(shù)據(jù)表明，糖尿病眼病的數(shù)量正在迅速增長。

糖尿病眼病的發(fā)病機制

糖尿病眼病發(fā)病機制的核心是微血管和毛細血管閉塞，這會導致微血管滲漏和血-視網(wǎng)膜屏障破裂，進而導致視網(wǎng)膜水腫、滲出和出血，甚至進展為黃斑水腫。此外，微血管閉塞和缺血，可能會導致棉絮斑（邊界不清的白色或灰白色斑塊）、毛細血管改變、動靜脈分流形成和新生血管。在DR的發(fā)病機制中，高度特異的促血管內(nèi)皮有絲分裂因子和作用較強的血管生成因子，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），可能是血管生成的主要因素之一。

糖尿病眼病的管理重點

早期識別和治療是減少糖尿病眼病發(fā)病率的關(guān)鍵所在。然而，盡管有證據(jù)支持激光治療的好處，但是這樣的治療并不完全有效。針對危險因素的醫(yī)療管理，特別是強化血糖和血壓控制，對于預(yù)防DR很重要。支持強化控制策略的證據(jù)，來自一些大型的前瞻性研究，如，英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）。UKPDS的結(jié)果表明，2型糖尿病患者的微血管并發(fā)癥風險，和高血糖和高血壓獨立相關(guān)。糖化血紅蛋白（HbA1c）每降低1%，微血管并發(fā)癥風險降低37%；收縮壓每降低10 mm Hg，微血管并發(fā)癥風險降低11%。ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）相關(guān)的研究結(jié)果顯示，ACEI可使糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者獲得額外的益處，這種益處獨立于血壓控制。DIRECT試驗的結(jié)果顯示，1型糖尿病患者使用坎地沙坦（candesartan）治療5年，視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率減少18%（兩個或多個療程的治療策略），又有人在研究結(jié)束后分析發(fā)現(xiàn)，采用三個療程的治療策略，視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率降低35%。2型糖尿病患者使用坎地沙坦治療5年，視網(wǎng)膜病變的程度獲得34%的改善；相比之下，1型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變沒有獲得顯著改善。更重要的是，整體患者（包括1型和2型）的視網(wǎng)膜病變獲得了顯著改善。

對于糖尿病眼病的管理，無論是進一步優(yōu)化還是嚴格控制風險因素，是否能提供更大的好處，仍有爭議，或許ACCORD試驗和ADVANCE試驗會給出答案。，大家根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)一致認為，HbA1c和血壓值達標，并不能排除糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生風險，這表明，需要針對糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)病機制中可能涉及到的其他潛在的風險因素來治療。因此，在治療和預(yù)防糖尿病性視網(wǎng)膜病變方面，考慮其他的治療靶點至關(guān)重要。

最近的進展有玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑（如，ranibizumab和pegaptanib）。Ranibizumab（使糖尿病性黃斑水腫患者獲益）有廣泛的試驗數(shù)據(jù)支持。但還需進一步數(shù)據(jù)支持有效性和安全性。

血脂管理

血脂異?；颊呒词箾]有高膽固醇血癥家族史，視網(wǎng)膜異常的發(fā)病率也會增加。這表明，在糖尿病視網(wǎng)膜病變進程中，偏高的膽固醇和甘油三酯水平可能使視網(wǎng)膜血管受到損傷（如，出血和棉絮斑）。觀察性研究結(jié)果也支持“血脂和糖尿病眼病之間有相關(guān)性”的觀點?？偰懝檀肌⒌兔芏戎鞍啄懝檀迹↙DL-C）和甘油三酯升高與視網(wǎng)膜病變進展有關(guān)。此外，濃度偏高的LDL-C，與臨床意義的黃斑水腫（CSME）進展相關(guān)。此外，通過核磁共振光譜評估脂蛋白的結(jié)果顯示，視網(wǎng)膜病變的嚴重程度和甘油三酯水平之間呈正相關(guān)關(guān)系，LDL顆粒濃度和載脂蛋白B（Apo B）水平，與HDL-C呈負相關(guān)關(guān)系。

他汀類和貝特類

降脂可能是減少糖尿病視網(wǎng)膜病變的另一種方法，尤其是對于黃斑病變的水腫和滲出而言。在過去的10年中，一些小規(guī)模的研究結(jié)果（研究目的是他汀類藥物對于早期黃斑病變的水腫和滲出的治療效果）是令人鼓舞的。涉及他汀類藥物的更大規(guī)模的研究，如，CARDS試驗，納入了2,838名患者，平均隨訪3.9年，結(jié)果表明，和安慰劑相比，阿托伐他汀 10mg/day，可使激光治療幾率有降低趨勢，但卻不能影響糖尿病視網(wǎng)膜病變進展。因此，他汀類對糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響，仍存爭議。

同樣，早期的臨床研究結(jié)果表明，貝特類藥物可以使糖尿病性黃斑病變患者獲益（使患者的黃斑滲出減少）。有兩項隨機對照試驗結(jié)果表明，非諾貝特（fenofibrate）可以使視網(wǎng)膜病變患者獲益。

FIELD試驗

FIELD試驗（Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes）結(jié)果顯示，在視網(wǎng)膜病變患者，fenofibrate可降低激光治療的需求，并防止疾病的進一步進展。這些益處似乎并沒有和血脂的變化有多大關(guān)系，因為沒有臨床報道稱，血漿HDL-C或甘油三酯的平均濃度存在顯著差異。

ACCORD Eye試驗

血脂異常在糖尿病視網(wǎng)膜病變管理中作用的進一步證據(jù)，來自ACCORD Eye試驗。該研究是ACCORD試驗的一個亞組分析，涉及2,856例心血管風險偏高的2型糖尿病患者。在這項研究中，采取影響心血管結(jié)局的措施包括：

1. 強化血糖控制，HbA1c目標值<42mmol/mol（常規(guī)治療的HbA1c目標值在53～63mmol/mol）。

2. 強化血壓控制，收縮壓<120mmHg（常規(guī)治療的收縮壓<140mmHg）。

3. 降血脂，在血糖控制良好的基礎(chǔ)上，所有患者使用辛伐他?。?0mg/day 一級預(yù)防，40 mg/day二級預(yù)防），在此基礎(chǔ)上給予非諾貝特或安慰劑。如果GFR（腎小球濾過率）≥50ml/min，給予非諾貝特160mg/day；如果GFR在30～50ml/min，給予非諾貝特54mg/day；如果GFR<30ml/min，停止使用非諾貝特。

總之，研究結(jié)束時，血糖強化控制組和非諾貝特組的糖尿病性視網(wǎng)膜病變進展速率顯著降低，但這種變化在血壓強化控制組和對照組卻不明顯（見表1和表2）。

表1 ACCORD Eye試驗

表2 ACCORD Eye試驗的患者數(shù)量

ACCORD試驗中的血糖和血壓控制

考慮到降低血糖和血壓的諸多好處，試圖達到正常的血糖和血壓目標是合乎邏輯的。然而，這種強化治療（血糖控制）的安全性，仍受到質(zhì)疑，因為這種策略有增加低血糖和心血管事件的風險。ACCORD試驗的結(jié)果表明，和常規(guī)治療相比（3.5%），強化治療使低血糖風險增加10.5%（P<0.01）；和常規(guī)治療相比（4.0%），強化治療使全因死亡風險增加5.0%。這是強化血糖控制試驗提前終止的原因所在（在平均隨訪3.5年后），也許，強化血糖控制對糖尿病性視網(wǎng)膜病變的益處可能被低估了。和常規(guī)治療組相比，強化治療組的第一次主要微血管事件和死亡事件有顯著性差異；嚴重低血糖反復發(fā)作，和血管結(jié)局以及死亡之間沒有發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)性。和常規(guī)治療組相比，強化治療組的嚴重低血糖更常見（HR，1.86；95%CI，1.422.40，P<0.001）。良好的血糖控制仍然是一個重要的治療目標，但目前認為，對于年老患者不必太嚴格。

ACCORD Eye試驗的一個令人驚訝的結(jié)果就是，未能證明強化血壓控制對視網(wǎng)膜病變進展有顯著影響。非強化治療組的平均收縮壓值，133mm Hg，可能可以作為一個治療目標值的臨界閾值，以有效防止疾病進一步進展。

ACCORD Eye試驗中的血脂調(diào)節(jié)

就糖尿病性視網(wǎng)膜病變問題，ACCORD Eye試驗證實，非諾貝特聯(lián)合他汀類藥物的降脂治療策略有效。

和使用辛伐他汀單藥相比，非諾貝特（160 mg/day）使視網(wǎng)膜病變進展的幾率在4年內(nèi)減少了40%。除此之外，和安慰劑組相比，在治療的第一年，非諾貝特組的HDL-C水平增加，血清甘油三酯水平下降，并且這個結(jié)果一直維持到研究結(jié)束。ACCORD Eye試驗結(jié)果顯示，非諾貝特的這種作用獨立于血糖控制。FIELD試驗也有類似結(jié)果，即，非諾貝特使糖尿病性視網(wǎng)膜病變或黃斑病變患者采用激光治療的幾率顯著降低40%。

在試驗早期，氯貝特和吉非羅齊相關(guān)的橫紋肌溶解癥被廣泛關(guān)注；一項回顧性隊列研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療相關(guān)的橫紋肌溶解癥的相對發(fā)生率是3.75（和他汀類單藥相比）；但重要的是，F(xiàn)IELD試驗和ACCORD Eye試驗的結(jié)果都表明，非諾貝特聯(lián)合他汀類藥物的治療策略是安全的，并沒有使橫紋肌溶解癥發(fā)生率增加的風險。

非諾貝特的作用機制

非諾貝特減少糖尿病視網(wǎng)膜病變進展的作用機制，目前尚不清楚。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARα）激動劑可對血脂產(chǎn)生有益影響，它可降低甘油三酯水平，提高HDL-C水平。PPARα已成為糖尿病患者血管損傷的治療靶點。已證明，非諾貝特可以改善2型糖尿病和血脂異?；颊叩难軆?nèi)皮功能障礙。非諾貝特可能有直接的抗炎作用，它可通過調(diào)控幾種細胞因子和粘附分子的表達產(chǎn)生抗動脈粥樣硬化的作用。體外試驗結(jié)果證明，在人類的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞，非諾貝特有潛在的誘導AMPK（AMP激活的蛋白激酶）活性和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）mRNA表達的作用。有實驗結(jié)果表明， AMPK抑制劑幾乎可以完全阻斷非諾貝特誘導的AMPK活性和VEGF mRNA的表達。這些結(jié)果表明，非諾貝特可通過AMPK途徑（獨立于PPARα）防止細胞凋亡；研究發(fā)現(xiàn)，這種新的途徑可以用來控制糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的細胞死亡。試驗數(shù)據(jù)未確定哪些機制對于臨床是重要的。FIELD試驗結(jié)果表明，AMPK抑制劑的作用可能獨立于血脂水平，因為，對于無論是否需要激光治療的患者，血脂水平都無顯著差異性；相反，ACCORD Eye試驗結(jié)果卻表明，甘油三酯水平有顯著差異性。

結(jié)論

2007年的一項系統(tǒng)性回顧結(jié)果表明，在DR發(fā)病或進展進程中，藥物干預(yù)（包括降脂治療和使用抗血管內(nèi)皮生長因子）的有效性和安全性的證據(jù)不足；但最近的試驗正在改變這些消極的結(jié)論。事實上，目前視網(wǎng)膜病變臨床結(jié)局不良的數(shù)量正在減少。所有眼科醫(yī)生、糖尿病專家和全科醫(yī)生，在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者時，應(yīng)該把良好的血糖、血壓和血脂控制作為管理的重要組成部分。在糖尿病早期，更好的血糖控制會帶來更好的結(jié)局，但是在疾病晚期，類似的效果卻很難看到。對于老年患者而言，血糖和血壓控制沒有必要那么嚴格。

使用貝特類藥物治療似乎對糖尿病性視網(wǎng)膜病變有很大益處。與此同時，臨床醫(yī)師必須評估治療的安全性和有效性，也許，非諾貝特可以作為糖尿病性視網(wǎng)膜病變的二級預(yù)防藥物。我們認為，非諾貝特可以有效預(yù)防糖尿病性視網(wǎng)膜病變的進展，糖尿病患者使用非諾貝特治療視網(wǎng)膜病變，將降低醫(yī)療成本約40%。

在我們的臨床實踐中，我們使用非諾貝特治療增生前期糖尿病視網(wǎng)膜病變和/或糖尿病性黃斑病變患者，特別是因黃斑水腫需要激光治療的患者。我們的經(jīng)驗還包括，非諾貝特應(yīng)用于早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者，和對不太適合激光治療或因病變位置太接近黃斑中心而不能進行激光治療的黃斑病變患者。優(yōu)化糖尿病性視網(wǎng)膜病變的管理，應(yīng)對血糖、血壓和血脂進行良好控制；根據(jù)最近的試驗數(shù)據(jù)，我們可以使用特殊的療法，如，非諾貝特和他汀類藥物（坎地沙坦）聯(lián)合治療。