謝益明，吳 杰，晁雪靜

(蘭州理工大學(xué)石油化工學(xué)院，甘肅 蘭州 730050)

1 引言

卡賓又名碳烯，是亞甲基及其衍生物的總稱，是有機反應(yīng)過程中形成的不同于正、負碳離子的另一類缺電子的活性中間體。雖然光譜研究已經(jīng)證明了游離卡賓的存在，但是由于其在大多數(shù)條件下反應(yīng)活性高、壽命短，因而難以分離和表征。此外，游離卡賓的高活性和低反應(yīng)選擇性也常常限制了其在有機化學(xué)中的應(yīng)用。20世紀中期，化學(xué)工作者即開始了卡賓的研究工作[1]，其中許多早期的實驗室工作是由Skell完成的[2]。1964年，F(xiàn)ischer等[3]首次將卡賓引入到無機和金屬有機化學(xué)中，此后金屬卡賓在有機合成和大分子化學(xué)中得到了廣泛的應(yīng)用。1968年，Wanzlick等[4]和?fele[5]合成了N-雜環(huán)卡賓(N-Heterocyclic carbene，NHC)的金屬絡(luò)合物，但他們并未分離出游離的NHC，僅限于金屬絡(luò)合物的研究。1991年，Arduengo等[6]首次成功分離得到了第一個穩(wěn)定的N-雜環(huán)卡賓——咪唑-2-碳烯，立即引起了化學(xué)界極大的關(guān)注，推動了NHC化學(xué)的迅速發(fā)展?？ㄙe不再僅僅是原有意義上那種不可捕獲的活性中間體。隨后，人們通過結(jié)構(gòu)修飾與改造，不斷地設(shè)計、合成了多種NHC化合物。

在卡賓家族中，NHC由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，一直是卡賓化學(xué)工作者的關(guān)注熱點[7]。NHC具有比普通碳卡賓更穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并且具有毒性小、給電子能力強、空間和電子效應(yīng)很容易通過改變氮原子上取代基進行調(diào)控等特點，其性質(zhì)類似于富電子的膦配體，且具有良好的熱穩(wěn)定性、耐水性和耐氧化性，在許多情況下可以代替不穩(wěn)定的膦配體應(yīng)用于催化反應(yīng)中。近年來，NHC已成為有機化學(xué)家們研究的熱點之一，其在催化反應(yīng)中的應(yīng)用也越來越廣泛，如催化安息香縮合反應(yīng)[8]、酮與安息香類型化合物反應(yīng)[9]、醇與醛反應(yīng)[10]、醛與亞胺反應(yīng)[11]、不飽和醛與酮反應(yīng)[12]、酯基交換反應(yīng)[13，14]、聚合反應(yīng)[15]、Stetter反應(yīng)[16，17]等，特別是在安息香縮合反應(yīng)、分子內(nèi)不對稱Stetter反應(yīng)的催化中取得了很好的效果。NHC作為有機合成化學(xué)的優(yōu)良催化劑，已在諸多有機小分子催化的反應(yīng)中扮演著重要的角色[18]。作者在此對近年來NHC催化Stetter反應(yīng)的研究成果及在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用進展作一概述。

2 N-雜環(huán)卡賓催化的Stetter反應(yīng)

2.1 Stetter反應(yīng)簡介

醛經(jīng)過極性反轉(zhuǎn)后所形成的卡賓與α，β-不飽和酮、酯、腈等發(fā)生1，4-加成并得到相應(yīng)的1，4-二羰基化合物的反應(yīng)，稱之為Stetter反應(yīng)[19]。NHC催化Stetter反應(yīng)的機理首先是由噻唑鹽經(jīng)堿去質(zhì)子得到NHC，然后NHC對醛進行極性反轉(zhuǎn)，再與α，β-不飽和酮、酯和腈等發(fā)生1，4-加成，分別得到γ-二酮、4-氧代羧酸酯和4-氧代腈等。Stetter反應(yīng)找到了一條新的催化途徑來合成1，4-雙官能團分子，該反應(yīng)可以由多種噻唑鹽催化完成。Stetter反應(yīng)通常分為分子間的Stetter反應(yīng)、分子內(nèi)的Stetter反應(yīng)、聚合物支撐的Stetter反應(yīng)和Stetter-Paal-Knorr反應(yīng)等類型。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，Stetter反應(yīng)已經(jīng)成為有機化學(xué)中最重要的合成反應(yīng)之一，并且在很多天然產(chǎn)物、藥物以及新型材料的合成中起到了關(guān)鍵的作用[20]。

2.2 分子間的Stetter反應(yīng)

在分子間的Stetter催化循環(huán)反應(yīng)中，醛通過卡賓的活化，得到Breslow中間體，隨后，?；庪x子親核進攻Michael受體。對于直鏈型的醛，產(chǎn)率通常在60%～80%，α-取代的脂肪醛產(chǎn)率較低，含有共軛或孤立雙鍵的不飽和醛和含孤立三鍵的醛效果一樣。大部分α，β-不飽和酮都可以作為合成1，4-二酮的受體，芳香酮和雜環(huán)的α，β-不飽和酮尤為合適。這種方法在有機中間體和各種天然產(chǎn)物的合成中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。

1989年，Enders研究小組[21]首次嘗試了不對稱的分子間Stetter反應(yīng)，并研究了手性噻唑鹽(化合物1)等作為催化劑的情況。正丁醛(化合物2)和查爾酮(化合物3)在兩相體系中反應(yīng)得到ee值為39%的1，4-二酮(化合物4)，但產(chǎn)率很低，僅有4%(圖1)。噻唑钅翁鹽和三唑钅翁鹽在Stetter反應(yīng)中的催化活性一直都很低。在非對映選擇性的Stetter反應(yīng)中，三唑钅翁鹽表現(xiàn)出一定的催化活性。某些情況下，可以觀測到它們和Michael受體形成穩(wěn)定的加合物，這可能是它們催化活性低的原因。

圖1 不對稱的分子間的Stetter反應(yīng)

2.3 分子內(nèi)的Stetter反應(yīng)

1995年，Ciganek[22]報道了分子內(nèi)的Stetter反應(yīng)。2-甲?；窖趸投顾狨?化合物6，n=1)和2-甲?；窖趸┧狨?化合物6，n=0)被證明是Stetter反應(yīng)中反應(yīng)活性較高的反應(yīng)物(圖2)?？赡苁怯捎陟氐脑?，反應(yīng)物的活性增強了。這些反應(yīng)通常在三乙胺作為堿的條件下發(fā)生。催化劑的活性常通過DMF的作用提高。為了比較NHC催化劑的效率，由水楊醛的衍生物(化合物6，R1=H)環(huán)化得到相應(yīng)的苯并二氫吡喃(化合物7)，同時這也成為了一個基準反應(yīng)。首次報道出來時，很少有人關(guān)注這一重要的反應(yīng)。

圖2 分子內(nèi)的Stetter反應(yīng)

2002年，Kerr等[23]取得了重大的進展。用20%(mol)的氨基酸茚醇派生的三唑钅翁鹽(化合物8)或苯丙氨酸派生的三唑钅翁鹽(化合物9)作為催化劑時，可以得到ee值82%～97%和產(chǎn)率63%～95%的不同的苯并二氫吡喃及其氮雜、硫代和其它雜環(huán)類物質(zhì)(化合物11)(圖3)?？墒?，反應(yīng)只能用(E)-烯烴作為Michael受體，因為只有這種構(gòu)型的活性足夠高。使用催化劑(R)-9時，受體的γ-位上缺少雜原子的脂肪族可以作為反應(yīng)物。由于構(gòu)型自由度增大，Michael受體的親電性增大，使得形成相應(yīng)的環(huán)烷酮類成為可能。

圖3 高立體選擇性催化的分子內(nèi)Stetter反應(yīng)

Moore等[24]、Nakamura等[25]研究發(fā)現(xiàn)，催化劑苯環(huán)上的取代基是一個決定性因素。研究表明，β，β-二取代的底物(化合物13)反應(yīng)生成相應(yīng)的環(huán)化物(化合物14)，N-五氟苯基取代的催化劑(R，S)-12最有效(圖4)，ee值達到99%。含多種雜環(huán)原子的醛類，如含氧和硫等，很容易和Michael受體反應(yīng)。(E)-構(gòu)型體與相應(yīng)的(Z)-構(gòu)型體作為反應(yīng)物，能得到幾乎同等的高產(chǎn)率及ee值。生成的六元環(huán)類化合物已被證明是一種極具挑戰(zhàn)性的目標分子，只有活性很強的反應(yīng)物，例如酮類Michael受體才能達到較可觀的產(chǎn)率，且ee值可達99%。

圖4 四元立體中心的Stetter反應(yīng)

2.4 聚合物支撐的Stetter反應(yīng)

Enders等[26]首次提出了固定NHC催化劑。Yadav等[16]用分散在氧化鋁表面的噻唑鹽在微波促進下進行Stetter反應(yīng)，在無溶劑條件下，脂肪醛、芳香醛和雜環(huán)醛與α，β-不飽和酮能得到較高產(chǎn)率的相應(yīng)1，4-二酮。Barrett等[27]以噻唑(化合物15)為原料，通過開環(huán)復(fù)分解聚合反應(yīng)(ROMP)合成了一種凝膠支撐的噻唑碘钅翁鹽(化合物17)(圖5)，它被成功應(yīng)用于Stetter反應(yīng)中，并能得到高產(chǎn)率、高純度的產(chǎn)物。

圖5 噻唑碘钅翁鹽的合成反應(yīng)

Raghavan等[28]、Kobayashi等[29]報道了負載在樹脂上的α，β-不飽和羰基化合物(化合物18)在Stetter反應(yīng)中的研究(圖6)。許多1，4-二酮(化合物20)可從固相中分離得到，這種方法的適用性非常廣泛。

圖6 固相合成1，4-二酮的反應(yīng)

2.5 Stetter-Paal-Knorr反應(yīng)

Stetter反應(yīng)產(chǎn)生的1，4-二羰基化合物(化合物25)是合成雜環(huán)化合物的重要前體，曾被Braun等[30]和Bharadwaj等[31]用于一鍋法Stetter-Paal-Knorr反應(yīng)來合成多取代的吡咯(化合物27)。用同樣的方法，Scheidt等也通過sila-Stetter的串聯(lián)反應(yīng)合成多取代的吡咯。在酸存在的條件下，完全轉(zhuǎn)化為化合物25后，伯胺的簡單加成得到高產(chǎn)率的多取代吡咯(化合物27)，它們是天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)單元之一。Müller等以及Scheidt等也將這種方法應(yīng)用于呋喃(化合物26)的合成中[32](圖7)。

R1=Me,Et,Ph,Cy,o-furyl,p-F-Ph,2-pentyl,p-Me-Ph,p-Cl-Ph,p-MeO-Ph,n-pentyl,2-furyl,(CH2)5OH

Stetter-Paal-Knorr反應(yīng)還可以用于合成更多的雜環(huán)體系[33]。聚1，4-二酮(化合物30)可以通過乙二醛芳烴(化合物28)和雙-曼尼希堿(化合物29)反應(yīng)得到。環(huán)閉合后，生成交替共聚物(化合物31)(圖8)。

圖8 通過Stetter反應(yīng)合成雜環(huán)聚合物

2.6 Stetter反應(yīng)在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用

雖然1，4-二羰基化合物容易獲得，但是迄今為止，在天然產(chǎn)物的合成中，只報道了少數(shù)幾例Stetter反應(yīng)的應(yīng)用。1975年，Stetter等[34]報道了順式-茉莉酮和二氫茉莉酮的合成(圖9)。經(jīng)過催化親核?；磻?yīng)，相應(yīng)的1，4-二酮環(huán)化生成高產(chǎn)率的順式-茉莉酮(化合物34a)和二氫茉莉酮(化合物34b)。

圖9 順式-茉莉酮(34a)和二氫茉莉酮(34b)的合成

Trost等[35]報道了化合物35的分子內(nèi)Stetter反應(yīng)，該反應(yīng)合成三環(huán)倍半萜烯(±)多毛真菌酸C(化合物37)的關(guān)鍵步驟之一?；衔?7的7個手性中心中的4個通過合適的構(gòu)型轉(zhuǎn)化形成，并控制著其余3個手性中心的形成。當時的合成難度很大，但是通過三環(huán)酮(化合物36)，巧妙地得到了實現(xiàn)(圖10)。

圖10 (±)-多毛真菌酸C的合成

Galopin[36]在(±)-反式-水合檜烯(化合物41)的合成中應(yīng)用了分子內(nèi)發(fā)生Stetter反應(yīng)，異戊醛(化合物38)和甲乙烯酮(化合物39)發(fā)生Stetter反應(yīng)生成了1，4-二酮化合物(化合物40)，然后環(huán)化生成相應(yīng)的環(huán)戊烯酮，是合成化合物41的一種重要中間體(圖11)。

圖11 (±)-反式-水合檜烯的合成

3 展望

近年來，NHC催化Stetter反應(yīng)的研究已經(jīng)取得了迅速的發(fā)展，并已經(jīng)成為最有價值的有機合成反應(yīng)之一，尤其是催化立體選擇性的Stetter反應(yīng)已經(jīng)成為當前有機合成化學(xué)的熱點與前沿領(lǐng)域。對它們的研究重點除了合成新的化合物以外，更重要是在于尋求新的應(yīng)用領(lǐng)域。而NHC對Stetter反應(yīng)的不對稱催化以及尋求更新、更簡潔的方法，為這類反應(yīng)拓展了更大的發(fā)展空間，將成為今后主要的研究目標，其應(yīng)用也會處于不斷的探索和拓展中。同時應(yīng)該看到，目前對這類反應(yīng)的研究時間還比較短，至今尚未用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)中。隨著研究的不斷深入，NHC催化的Stetter反應(yīng)必將獲得進一步的發(fā)展，其在有機合成反應(yīng)中的應(yīng)用前景也會更加廣闊。可以預(yù)見，這類反應(yīng)必定會對豐富和發(fā)展有機化學(xué)作出其應(yīng)有的貢獻，發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>

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