周國堅，諶劍飛

1.廣東省珠海市第二人民醫(yī)院藥劑科，廣東珠海 519020；2.廣東省珠海市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東珠海 519020

隨著糖尿病的日益增多，胰島素的使用已成倍劇增，其不良反應(yīng)也在迅速增加，因此醫(yī)、患雙方都應(yīng)高度重視。在這些不良反應(yīng)中，嚴(yán)重者還可危及患者的生命。如何科學(xué)選擇和應(yīng)用胰島素，確?；颊叩呐R床安全性，已成為糖尿病治療中的主要問題之一。本文對我院近3年來，部分使用胰島素治療患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行回顧性分析，并就其中相關(guān)問題進行探討，以提高對胰島素的應(yīng)用水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月～2010年12月我院門診和住院使用過胰島素注射的部分糖尿病患者516例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。②胰島素不良反應(yīng)排除了因其他非降糖藥物和因素引起。③嚴(yán)重低血糖發(fā)生神志不清、腦部損害及昏迷者除外。516例患者中，1型糖尿?。═1DM）37例，2型糖尿?。═2DM）479例；男 284例，女232例；年齡 16～91歲，＞60歲 218例；病程 1個月～30年；并發(fā)癥有視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、周圍神經(jīng)病變、糖尿病足，多見于T1DM及T2DM病程長或血糖控制不良者；合并癥有高血壓病、心腦血管病等，多見于年齡大或高血脂、高凝血癥和高黏血癥的T2DM患者。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查方法 采用病歷、門診問診及問卷調(diào)查分析方法，分別對各組數(shù)據(jù)進行比較。

1.2.2 治療方法 單用胰島素治療組：①普通胰島素強化治療組33例，多為T1DM和T2DM病情較重患者，3～4次/d，皮下注射，用量為36～72 U/d；②單用諾和靈30R治療組37例；③單用甘舒霖30R治療組51例；④單用諾和銳30治療組34例；⑤單用賴脯胰島素25R治療組48例，其中②、③、④、⑤組均為1日2次皮下注射，用量均為24～48 U/d；⑥單用甘精胰島素治療組102例，1日1次皮下注射，用量為18～36 U/d。胰島素聯(lián)用磺脲類等口服組：①甘舒霖30R和口服藥治療組63例；②賴脯胰島素25R和口服藥治療組48例；③甘精胰島素和口服藥治療組90例。三組中①、②組為1日1～2次皮下注射，用量為20～40 U/d，③組為1日1次皮下注射，用量為10～20 U/d，聯(lián)合用藥者均為T2DM。全部病例胰島素使用時間為3個月～22年。

1.2.3 低血糖程度評估 以詢問和病歷記載為主，發(fā)生過至少2次以上低血糖臨床表現(xiàn)為評估依據(jù)。因目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本文參照相關(guān)文獻內(nèi)容擬定[1-2]：①重度低血糖為需要別人幫助或急診住院的低血糖發(fā)作，事件發(fā)作時可能沒有測定血糖，但有引起低血糖的誘因及神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，通過補充葡萄糖能使血糖恢復(fù)正常和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到明顯改善，或測得血糖在＜2.8 mmol/L以下；②輕度至中度癥狀性低血糖為伴有典型臨床癥狀的低血糖發(fā)作，并經(jīng)血糖檢測在2.8～3.9 mmol/L之間；③無癥狀性低血糖為不伴有明顯臨床癥狀的低血糖發(fā)作，但經(jīng)檢測血糖＞3.9 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)的表現(xiàn)形式和發(fā)生率

在516例患者中不良反應(yīng)最多為低血糖106例，占總病例的20.6%，其中，老年人41例，占低血糖發(fā)生率的38.7%；其次為體重增加（1年以上≥5 kg）37例，占總病例的7.1%，尤以T2DM者腹部脂肪增厚較著；其他少見的有全身過敏反應(yīng)1例；局部過敏反應(yīng)9例，占總病例的1.9%，為注射部位出現(xiàn)的紅腫、瘙癢、水泡、硬結(jié)等；面部及下肢水腫9例，占總病例的1.7%；脂肪組織增生及胰島素抗體產(chǎn)生各3例，Somongyi現(xiàn)象2例，脂肪萎縮1例。

2.2 胰島素品種與低血糖發(fā)生率的關(guān)系比較

在療程中，低血糖發(fā)生率與胰島素品種關(guān)系密切，其中以普通胰島素組最高、程度最重，33例均有低血糖出現(xiàn)，發(fā)生率為100.0%，重度9例，占27.3%。甘舒霖30R組51例，低血糖發(fā)生率為35.9%（18例）。諾和靈30R組37例，9例發(fā)生低血糖，發(fā)生率為24.3%。賴脯胰島素25R組58例中6例出現(xiàn)低血糖，發(fā)生率為10.3%。諾和銳30組34例，4例出現(xiàn)低血糖，發(fā)生率為11.7%。甘精胰島素組最少，102例中發(fā)生低血糖6例，為3.9%。除賴脯胰島素25R組與諾和銳30組比較無差異性改變外，其他各組比較，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。 見表 1。

2.3 胰島素品種與夜間低血糖發(fā)生率的關(guān)系比較

①分析表1中315例單純使用胰島素病例，發(fā)生夜間低血糖反應(yīng)55例，其中，癥狀性低血糖36例，占65.5%；無癥狀性低血糖19例，占34.5%，兩者差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。②夜間低血糖發(fā)生率、程度與胰島素不同品種、治療方法密切相關(guān)，以普通胰島素強化治療組最高，其中，重度低 血糖 5例[（2.36±0.32）mmol/L]，癥狀性低血糖 20 例[（2.85±0.39)mmol/L）]，兩者發(fā)生率共為 75.7%，無癥狀性低血糖 8 例[（3.52±0.26 mmol/L）]，發(fā)生率為 24.3%；其次為甘舒霖 30R 治療組，重度 2 例[（2.42±034）mmol/L]，癥狀性 5 例[（2.82±0.32 mmol/L）]，兩者發(fā)生率為 13.9%，無癥狀性者 4 例[（3.58±0.36 mmol/L）]，為 7.9%；諾和靈 30R 治療組發(fā)生癥狀性和無癥狀性低血糖各 2 例 [（2.69±025）mmol/L、（2.86±0.36）mmol/L]，均為5.3%；賴脯胰島素25R治療組與諾和銳30治療組發(fā)生癥狀性低血糖各1例，分別為1.7%和2.9%，無癥狀性各 2 例 [（3.69±023）mmol/L、（3.56±0.28）mmol/L）]，為3.4%與5.8%；甘精胰島素治療組夜間低血糖發(fā)生率最低、程度最輕，僅有 3 例[（3.75±027）mmol/L]均為無癥狀性者，占2.9%；其中，甘精胰島素治療組、賴脯胰島素25R治療組及諾和銳30治療組低血糖水平（濃度）與普通胰島素強化治療組比較，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 胰島素品種與口服降糖藥聯(lián)用發(fā)生低血糖發(fā)生率比較

在療程中，胰島素品種與口服降糖藥聯(lián)用時，低血糖發(fā)生率兩者同樣關(guān)系密切。在甘舒霖30R和硫脲類相同劑量聯(lián)用組63例中，低血糖發(fā)生率為33.3%，重度者占4.7%，癥狀性者占25.4%，無癥狀性者占3.2%；賴脯胰島素和硫脲類相同劑量聯(lián)用組48例中，低血糖發(fā)生率為16.7%，其中癥狀性者（含重度1例）占12.5%，無癥狀性者占4.2%；甘精胰島素和硫脲類相同劑量聯(lián)用組90例中，低血糖發(fā)生率為6.7%，其中，癥狀性和無癥狀性者均占3.3%。甘舒霖組與賴脯胰島素組、甘精胰島素組比較，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.01）。 見表 2。

2.5 胰島素與其他不良反應(yīng)的關(guān)系

①體重增加見于胰島素長期使用（超過1年）或用量顯著增加的T2DM者。②過敏反應(yīng)多發(fā)生在普通胰島素、甘舒霖或諾和靈使用者，諾和銳30R、賴脯胰島素25R與甘精胰島素組中相對較少。在516例患者中，僅有1例患者對以上所有胰島素品種都發(fā)生過敏反應(yīng)，改用口服降糖藥未見過敏反應(yīng)，原因不明，可能與自身敏感體質(zhì)有關(guān)。③面部或下肢水腫多發(fā)生于注射劑量過大、總量過多和對胰島素過敏的患者。

3 討論

胰島素的不良反應(yīng)主要有低血糖、體重增加、全身或局部過敏反應(yīng)、脂肪組織增厚，少見的有水腫、脂肪萎縮、胰島素抗體產(chǎn)生、Somongyi現(xiàn)象、視力障礙等[3-4]。糖尿病引起的低血糖反應(yīng)原因非常復(fù)雜，但胰島素是促其發(fā)生的主要因素，特別是在劑量高于患者的需求量時，更易頻發(fā)。DCCT研究中強化治療血糖控制組嚴(yán)重低血糖發(fā)生率是常規(guī)治療組的3倍，其中55%患者發(fā)生于夜間睡眠狀態(tài)時，36%表現(xiàn)為未感知的低血糖[5]。一組全國多中心研究表明，甘舒霖30R和諾和靈30R治療300例糖尿病患者結(jié)果顯示，前者12周低血糖發(fā)生率為22%，后者為14%，夜間低血糖發(fā)生率分別為8%和3%[6]，本組觀察分析發(fā)現(xiàn)夜間低血糖發(fā)生率較高，可能與咨詢問診追述病史較長和調(diào)查問卷、隨訪較長有關(guān)。老年患者因合并多種臟器功能減退或器官疾病，對低血糖反應(yīng)不如其他年齡患者敏感，若用胰島素強化治療更易發(fā)生低血糖，嚴(yán)重者將會刺激心腦血管系統(tǒng)，誘發(fā)心律失常、心肌梗死、腦卒中，或危及生命等[7]。因此不宜對老年糖尿病進行此種療法，預(yù)防低血糖比高血糖更加重要。本文用普通胰島素強化治療糖尿病患者引起低血糖的發(fā)生率和癥狀程度也論證了這一點。本文106例低血糖中，老年患者41例，占低血糖的38.7%，故而為防止低血糖的發(fā)生，應(yīng)進行血糖自我監(jiān)測，根據(jù)每餐血糖量值，調(diào)整胰島素的用量為首要措施。胰島素的藥理性質(zhì)、作用機制，即品種不同，也是可否發(fā)生低血糖的重要原因之一[8]。如普通胰島素或預(yù)混胰島素發(fā)生低血糖的幾率顯著高于胰島素樣物質(zhì)諾和銳、賴脯胰島素和甘精胰島素，后三者，尤其是甘精胰島素因系長效胰島素，具有持續(xù)24 h的作用時間和藥代動力學(xué)/藥效學(xué)譜，可模擬非糖尿病生理學(xué)基礎(chǔ)胰島素的分泌，注射后無明顯峰值曲線，能有效、平穩(wěn)地降低血糖，使糖化血紅蛋白達標(biāo)＜7%，低血糖特別是夜間低血糖發(fā)生率很低，故現(xiàn)被國內(nèi)外糖尿病病學(xué)會推薦為優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素[9]。然而需要注意的是無論是何種胰島素如與磺脲類、格列奈類聯(lián)合使用，都可增加發(fā)生低血糖的危險，本文結(jié)果也顯示胰島素樣與磺脲類聯(lián)合治療糖尿病，雖是每日1次注射，而與單用胰島素比較，低血糖反應(yīng)發(fā)生率顯著升高；若與雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、格列酮類聯(lián)合，則相對安全，低血糖發(fā)生率較少見[10]。

表1 不同品種胰島素發(fā)生低血糖情況比較（例）

表2 胰島素聯(lián)合口服藥發(fā)生低血糖情況比較（例）

本研究發(fā)現(xiàn)體重增加發(fā)生率居第2位，尤系腹部脂肪增厚，機制尚未明了，可能與胰島素促進脂肪代謝轉(zhuǎn)運異常有關(guān)，腹圍增加預(yù)示今后并發(fā)心腦血管病增加。研究顯示，在胰島素治療的第1年內(nèi)體重可增加5 kg左右。國內(nèi)報道最多者3年增長15 kg，盡管血糖、血壓、血脂都獲得了良好的控制，然體重增加≥5 kg組患者的C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、體重指數(shù)等明顯高于體重?zé)o增加患者，這些物質(zhì)可導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、結(jié)構(gòu)重塑和功能異常，或抵消血糖降低帶來的益處[11-12]。胰島素過敏因素諸多，除某些胰島素制劑中含有雜質(zhì)蛋白外，尚與患者個體差異以及免疫功能強弱有關(guān)，癥狀以局部多見，全身反應(yīng)較少，胰島素抗體產(chǎn)生也與含有雜質(zhì)蛋白有關(guān)，選用品質(zhì)好的胰島素是關(guān)鍵，高純度可溶性胰島素的使用，可顯著降低過敏反應(yīng)發(fā)生。此外，胰島素泵對胰島素脫敏有一定的作用，但體質(zhì)差或?qū)λ幬镞^敏者仍應(yīng)慎用[13]。胰島素控制血糖后可能發(fā)生水腫，多見于面部或四肢等部位，現(xiàn)認(rèn)為與胰島素促進腎小管重吸收鈉而致水鈉潴留有關(guān)，稱為胰島素性水腫，水腫多不嚴(yán)重，可自行消退。注射胰島素的部位可出現(xiàn)皮下脂肪萎縮，形成不易察覺的小凹陷，原因還不十分清楚，有研究[13]認(rèn)為是胰島素制劑中雜質(zhì)的過敏反應(yīng)或由于免疫復(fù)合物沉降所造成。新近研究的細胞超微結(jié)構(gòu)和基因表達譜分析認(rèn)為，在高濃度胰島素的長期作用下，脂肪細胞對胰島素的反應(yīng)性急劇下降，造成局部脂肪組織的代謝變化，如瘦素的明顯下降等，是脂肪萎縮的主要原因[14]。但研究發(fā)現(xiàn)，使用高純度的人胰島素制劑，并經(jīng)常更換注射部位可有效預(yù)防皮下脂肪萎縮?？傊葝u素不良反應(yīng)的防范是糖尿病治療成功的重要一環(huán)。

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