盛 蕾 伍 瓊

盛 蕾,伍 瓊

武漢市第五醫(yī)院心內(nèi)科,武漢430000

大量研究資料顯示炎癥過程與冠心病(Coronary Heart Disease,CHD)發(fā)展及復(fù)發(fā)相關(guān)[1]。一些促炎因子,如超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等水平的顯著升高可能是CHD的病理生理機(jī)制之一[2,3]。高遷移率族蛋白B1(High Mobility Group Box 1 Protein,HMGB1)是一種非染色體核蛋白,可以調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和維持核小體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定[4]。近年來研究表明,在心血管疾病中HMGB1發(fā)揮著重要的促炎作用[5]。然而,CHD患者血清HMGB1是否升高及其與CHD危險(xiǎn)因素的關(guān)系目前尚不清楚。本研究旨在探討CHD患者血清HMGB1水平變化及其與hs-CRP的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取在我院就診并住院確診的158例CHD患者(CHD組)及30例年齡和性別與CHD組相匹配的體檢健康人群(對(duì)照組)作為研究對(duì)象。CHD患者通過冠脈造影診斷證實(shí)(至少一支冠脈狹窄≥50%),根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床表現(xiàn),又將CHD組分為急性冠脈綜合征組(ACS,87例)和穩(wěn)定型心絞痛組(SA,71例)。排除瓣膜性心臟病、6個(gè)月內(nèi)手術(shù)或中風(fēng)患者、感染病史、慢性炎癥疾病、肝臟疾病、惡性腫瘤、慢性腎功能衰竭、自身免疫性疾病、甲狀腺功能異常、電解質(zhì)紊亂、服用抗炎藥物如糖皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥者。

1.2 檢查方法

研究對(duì)象于晨起空腹抽取外周靜脈血,分離血清標(biāo)本分裝后保存在-70℃冰箱,所有樣品均一次性解凍。使用Hitachi 912分析儀(德國(guó)羅氏公司)檢測(cè)血清hs-CRP;血清HMGB1水平采用HMGB1 ELISA試劑盒(日本東京Shino-Test公司)按說明書操作檢測(cè);白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)在日本Sysmex KX-21血球計(jì)數(shù)儀上檢測(cè);高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)的檢測(cè)在日本Olympus AU2700全自動(dòng)生化分析儀上完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,多組間資料比較采用方差分析。HMGB1與心血管其它危險(xiǎn)因素的相關(guān)性采用相關(guān)系數(shù)(r)法分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組一般臨床資料比較

如表1所示,CHD組與對(duì)照組間年齡、體重指數(shù)(BMI)及 TC、TG 、HDL-C、LDL-C 水平均無顯著差異(P＞0.05)。

表1 各組一般臨床資料比較

2.2 各組HMGB1血清水平及有關(guān)指標(biāo)的比較

如表2所示,CHD組患者HMGB1和hs-CRP水平較對(duì)照組顯著增高(P＜0.01)。ACS組患者血清HMGB1水平較對(duì)照組和SA組顯著升高(P均＜0.01)。ACS組患者血清hs-CRP水平顯著高于對(duì)照組和SA組(P均＜0.01)。各組間WBC水平變化無顯著性意義(P＞0.05)。

表2 各組血清 HMGB1、hs-CRP、WBC水平比較(±s)

表2 各組血清 HMGB1、hs-CRP、WBC水平比較(±s)

注:與對(duì)照組比較,1)P＜0.01;與SA組比較,2)P＜0.01

組別 n HMGB1(ng/ml)hs-CRP(mg/L)WBC(×109/L)對(duì)照組 30 2.19±0.43 1.15±0.22 6.31±1.22 CHD組 158 6.47±1.391) 3.42±0.871) 6.98±1.76 SA組 71 5.38±1.261) 2.36±0.541) 6.72±1.64 ACS組 87 8.52±2.081)2)4.28±1.021)2) 7.15±2.03

2.3 HMGB1與心血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析

如表3所示,CHD患者血清 HMGB1水平與CRP水平呈顯著正相關(guān)(r=0.685,P＜0.05)。HMGB1水平與年齡也具有相關(guān)性(r=0.326,P＜0.05),但與 TC 、TG 、HDL-C 、LDL-C 、WBC 等無相關(guān)關(guān)系(P均＞0.05)。

表3 血清HMGB1水平與其他危險(xiǎn)因素的相關(guān)性

3 討 論

HMGB1是一類廣泛分布于高等真核生物細(xì)胞核內(nèi)的非組DNA結(jié)合蛋白,通過與多種轉(zhuǎn)錄因子、復(fù)制蛋白和甾體受體作用,參與DNA的重組、修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞復(fù)制及分化成熟等生命活動(dòng)。HMGB1可通過炎癥細(xì)胞的主動(dòng)分泌和壞死細(xì)胞的被動(dòng)釋放轉(zhuǎn)移至胞外,啟動(dòng)早期炎癥應(yīng)答。另外,HMGB1作為組織損傷的主要信號(hào),可通過刺激干細(xì)胞的遷移、增殖、分化,參與組織的修復(fù)。有研究表明HMGB1一旦從壞死細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放,即可作為炎性因子刺激IL-6、TNF-α及巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)和 MIP-1β等的表達(dá),并加重炎癥反應(yīng)[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)CHD患者血清HMGB1水平顯著升高,并與hs-CRP水平呈正相關(guān),而hs-CRP水平可作為CHD患者病情變化的重要預(yù)測(cè)因子。因此HMGB1與hs-CRP具有協(xié)同作用,也可作為CHD的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。ACS組患者血清HMGB1和hs-CRP水平顯著高于SA組患者,表明血清HMGB1水平與CHD嚴(yán)重程度有一定關(guān)系,即病情越不穩(wěn)定,其表達(dá)水平越高。Yan等[7]發(fā)現(xiàn) CHD患者HMGB1水平與TNF-α和IL-6表達(dá)明顯相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示HMGB1與其它促炎因子存在密切關(guān)系,同時(shí)提示 HMGB1可能是CHD患者預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子。Inoue等[8]的研究顯示晚期動(dòng)脈粥樣硬化損傷患者的HMGB1來源于激活的血管平滑肌細(xì)胞,且HMGB1可直接刺激CRP產(chǎn)生;CRP可通過p38MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)HMGB1呈劑量依賴性表達(dá),同時(shí)觸發(fā)炎性因子表達(dá)[9]。這些研究結(jié)果提示HMGB1可能是CHD發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵的促炎因子,血清高水平HMGB1可能與其它炎性因子共同參與CHD的病理生理過程。

近年研究發(fā)現(xiàn)Toll樣受體2(TLR-2)和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)都是HMGB1的受體,CHD患者TLR-2表達(dá)水平上升,提示HMGB1對(duì)CHD的作用可能通過增加其受體水平而增強(qiáng)[10],也進(jìn)一步表明 HMGB1可能參與了 CHD發(fā)病機(jī)制。臨床研究顯示動(dòng)脈粥樣斑塊中HMGB1及其受體RAGE表達(dá)增高,且HMGB1能通過與RAGE結(jié)合直接刺激血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生CRP和金屬基質(zhì)蛋白,促進(jìn)粥樣斑塊形成[11,12]。因此,HMGB1可能是預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)新靶點(diǎn)。

1 Hansson GK.Inflammation,atherosclerosis,and coronary artery disease.N Engl J Med,2005,352(16):1 685～1 695.

2 Niccoli G,Biasucci LM,Biscine C,et al.Independent prognostic valu e of C-reactive protein and coronary artery diseaseextent in patients affected by unstable angina.Atherosclerosis,2008,196(2):779～785.

3 Gotsman I,Stabholz A,Planer D,et al.Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease:indicators of an activeinflammatory burden?Isr Med Assoc J,2008,10(7):494～498.

4 Scaffidi P,Misteli T,Bianchi ME.Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation.Nature,2002,418(6 894):191～195.

5 Hu X,Jiang H,Bai Q,et al.Increased serum HMGB1 is related to the severity of coronary artery stenosis.Clin Chim Acta,2009,406(1～2):139～142.

6 Yamada S,Maruyama I.HMGB1,a novel inflammatory cytokine.Clin Chim Acta,2007,375(1～2):36～42.

7 Yan XX,Lu L,Peng WH,et al.Increased serum HMGB1 level is associated with coronary artery diseasein nondiabetic and ty pe 2 diabetic patients.Atherosclerosis,2009,205(2):544～548.

8 Inoue K,Kawahara KI,Krishna K,et al.HMGB1 expression by activated vascular smooth muscle cellsin advanced human atherosclerosis plaques.Cardiovasc Pathol,2007,16(3):136～143.

9 Kawahara K,Biswas KK,Unoshima M,et al.C-reactive p rotein induces high mobility group box-1 protein release through activation of p38MAPK in macrophage RAW264.7 cells.Cardiovasc Pathol,2008,17(3):129～138.

10 And rassy M,Volz HC,Igwe JC,et al.High-mobility group box-1 in ischemia-reperfusion injury of the heart.Circulation,2008,117(25):3 216～3 226.

11 Yang H.Targeting HMGB1 in flammation.Biochim Biophys Acta,2010,1 799(1～2):149～156.

12 Goldstein RS,Gallowitsch-Puerta M,Yang L,et al.Elevated high-mobility group box 1 levels in patients with cerebral and my ocardial ischemia.Shock,2006,25(6):571～574.