張紅霞，劉亞玲，于秋紅，薛連璧

急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning,ACOP)患者經救治清醒后，部分患者經過2～60 d的“假愈期”再次出現(xiàn)以認知、運動和精神功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的遲發(fā)性神經精神疾病，稱為一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning,DEACMP)[1]。由于缺乏統(tǒng)一的診斷標準，其發(fā)病率文獻上報道差異很大，占ACIO患者的3%～46%[1-2]。該病影像學上主要表現(xiàn)為大腦半球中心半卵圓區(qū)、側腦室旁彌漫的白質脫髓鞘及結構破壞，確切的發(fā)病機制尚未闡明[3-4]。目前，國內外醫(yī)務界普遍認為高壓氧治療(hyperbaric oxygen treatment,HBOT)是救治ACOP的重要手段。也有文獻報道，ACOP患者急性期HBOT可以有效預防DEACMP的發(fā)生，但對HBOT DEACMP的療效尚不明確[1,5]。分析國內外相關文獻，并結合我們多年對DEACMP臨床治療的實踐，我們發(fā)現(xiàn)DEACMP HBOT劑量學方面研究滯后是影響其療效評估的重要原因之一。2008年1月～2011年6月期間我們對DEACMP患者HBOT劑量與療效的關系進行前瞻性研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年1月～2011年6月本院收治DEACMP患者68例，其中男性38例，女性30例；年齡23～83歲，平均(56.20±13.02)歲。入選標準：①發(fā)病前3個月內有明確的ACOP病史；②具有明確的中毒-恢復-再發(fā)病的“假愈期”特征；③臨床出現(xiàn)典型的無動性緘默、認知功能障礙、行動遲緩、身體僵硬或運動障礙等典型神經精神癥狀和體征；④腦MRI+Flair影像證實出現(xiàn)典型的大腦半球中心半卵圓區(qū)及側腦室旁彌漫的脫髓鞘改變；⑤MMSE評分＜20分；⑥發(fā)病1周內到我院就診。排除標準：①既往有明確的心腦血管疾病、心律失常等病史；②既往有其他神經精神疾病病史；③既往有吸毒及其他藥物濫用史；④既往有惡性腫瘤病及放療、化療史；⑤各種原因不能配合完成治療和資料采集。

將符合上述標準的患者分成兩組：①HBOT 30次組(n=30)：其中男性15例，女性15例；年齡(54.93±12.42)歲；昏迷時間(9.43±6.35)h；發(fā)病間期(23.83±5.50)d；②HBOT 60次組(n=38)：其中男性22例，女性16例；年齡(58.18±12.15)歲；昏迷時間(7.76±3.32)h；發(fā)病間期(23.26±4.84)d。兩組性別、年齡、昏迷時間、發(fā)病間期無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 治療方法

1.2.1 HBOT 所有患者均采用國產高壓空氣艙治療，2 ATA，升壓30 min－穩(wěn)壓60 min－減壓30 min，穩(wěn)壓時采用無重復式吸氧面罩吸純氧的治療方案，1次/d，6 d/周，周日休息。30次HBOT組采用連續(xù)HBOT 30次；60次HBOT組采用連續(xù)HBOT 60次，部分患者持續(xù)治療60～100次。

1.2.2 藥物治療 所有患者均采用0.9%鹽水+金鈉多(銀杏葉制劑)87.5 mg，靜脈輸入，每天1次，15 d為1個療程，間隔1周，連續(xù)輸用2個療程；

1.2.3 日常護理及康復訓練 鼓勵家屬給患者進行力所能及的被動或主動肢體功能活動，加強生活護理，確保營養(yǎng)攝入和起居安全，具體內容無特殊要求。

1.3 療效觀察

1.3.1 神經心理學檢測 采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)，分別對患者HBOT前、HBOT后35 d和70 d時(相當于完成HBOT 30次和60次時)的定向力、記憶力、注意力、計算力、回憶能力、語言能力和圖案復制能力進行全面檢測。檢測得分從最低0分到最高30分，得分越高表示患者智能精神狀態(tài)越好。其中：0～9分表示患者嚴重癡呆；10～19分表示患者中度癡呆；20～23分表示患者輕度癡呆；24～27分表示輕微認知障礙；27～30分表示正常。

1.3.2 神經影像檢查 所有入組患者分別于HBOT前、30次后、60次后部分患者6個月和1年時進行腦部核磁共振檢查。核磁共振機器采用Siemens Trio Tim 3.0 TMR超導磁共振掃描儀，32通道頭相控陣線圈，掃描層厚5 mm，層間距1.5 mm，共24層，激勵次數(shù)1，F(xiàn)OV 24 cm，掃描序列包括平掃軸位T1WI，TR/TE 2000 ms/9.8 ms，矩陣512 × 432；軸位T2WI，TR/TE 4500 ms/84 ms，矩陣384×324；軸位液體衰減反轉恢復序列T2W Flair，TR/TE 8000 ms/94 ms,矩陣256×224。

1.4 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對兩組患者HBOT前、30次及60次時的MMSE評分計量資料進行單因素方差分析，并行兩組之間獨立樣本t檢驗；對各組自身治療前后及不同時間點進行配對t檢驗。

2 結果

2.1 MMSE評分 兩組治療前評分無顯著性差異(P＞0.05)，且明顯低于正常值(P＜0.01)。治療后35 d，兩組評分均較治療前明顯升高(P＜0.01)，HBOT 30次組評分高于60次組(P=0.05)；治療后70 d，兩組評分均較治療前明顯升高(P＜0.01)，HBOT 60次組評分顯著高于30次組(P＜0.001)，所有患者MMSE評分均＞27分，達到正常水平。見表1。

表1 兩組MMSE評分

2.2 影像學結果 兩組患者HBOT前腦核磁T2和Flair影像上均表現(xiàn)為大腦半球半卵圓區(qū)、腦室旁腦白質對稱性彌漫性高密度信號，其中有19例表現(xiàn)雙側底節(jié)區(qū)對稱性的壞死。第35天時上述影像高密度信號大多數(shù)病例改變不明顯；第70天時兩組患者核磁Flair和T2影像上述高密度區(qū)均較各組HBOT前明顯縮小，密度降低。

結合臨床MMSE評測分析發(fā)現(xiàn)，即使患者臨床癥狀明顯改善，MMSE評分基本恢復到正常水平，影像學的異常仍很明顯。這種異常信號經過隨后的繼續(xù)治療，在6個月和1年時，可觀察到顯著改善。但對于大多數(shù)患者來說，這種異常信號難以完全消失，且隨著時間的推移，會表現(xiàn)出不同程度的腦萎縮跡象，尤其以老年人為更為顯著。見圖1、圖2。

3 討論

DEACMP患者經連續(xù)HBOT 30次和60次后MMSE評分均較HBOT前顯著改善。說明HBOT DEACMP是有效的；但連續(xù)HBOT 60次組的療效明顯好于HBOT組，說明在DEACMP發(fā)病早期給予足夠劑量的HBOT可有效改善DEACMP患者臨床癥狀。氧是一種最天然的藥物，利用它來治療疾病時劑量的使用與其所獲得的療效密切相關。有報道HBOT對DEACMP有效[6]，但報道中無論是患者HBOT次數(shù)，還是完成這些治療的時間范圍都差異很大，其所得出的患者預后情況值得商榷。本試驗入組患者HBOT前MMSE評分為均屬重度癡呆患者。經連續(xù)60次HBOT后所有患者MMSE評分基本達到正常人水平，這一結果與我們多年的臨床實踐也是一致的。我們還發(fā)現(xiàn)，有些DEACMP患者發(fā)病后來我院首診時，經過臨床檢查、MMSE評分和影像學檢查等綜合評估，我們認為經60次HBOT可基本恢復的患者，由于種種原因到當?shù)蒯t(yī)院治療2～3個月后再來我院就診時病情惡化或無明顯改善，分析原因，除與HBOT不規(guī)范和劑量方案不足外，還與錯誤的使用其他藥物，如濫用神經精神藥物治療有關。

DEACMP患者腦部核磁Flair影像學改變基本反映了患者腦部損傷的程度，但與臨床癥認知功能的MMSE評分比較相對滯后。影像學還顯示，大多數(shù)患者即使臨床MMSE檢測完全正常，影像學改變雖也有明顯好轉，但仍會有明顯的殘留。這種殘留1年以后雖還會有所改善，但最終很難完全消失。

DEACMP是一氧化碳中毒后最常見的神經精神系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床癥狀復雜多樣，性質嚴重，致殘率高。雖有文獻報導ACOP早期HBOT可以有效的降低DEACMP的發(fā)病率，HBOT是一氧化碳中毒惟一有效的手段[7]。但對于DEACMP發(fā)生后再進行HBOT是否有效仍存爭議[6]。究其原因，可能與缺少該病的統(tǒng)一診斷標準，且HBOT壓力、劑量的不同，使療效的評估差異很大。本研究證實，HBOT對DEACMP具有顯著療效，治療劑量應以2 ATA壓力，連續(xù)60次以上效果最為顯著。其作用機制還不明確。有文獻顯示白質脫髓鞘的再生，首先需要吞噬細胞有效地清除破損髓鞘殘留的鞘磷脂，因為這些殘留物中可能含有抑制髓鞘再生的物質[8]。吞噬細胞的這種吞噬和清除過程需要耗費大量的氧氣，又稱為“氧爆發(fā)”?？赡茏銐騽┝康腍BOT為吞噬細胞有效清除這些髓鞘殘留物質創(chuàng)造了條件，促進了髓鞘再生。這一觀點還有待進一步實驗證實。

[1]Weaver LK.Carbon monoxide poisoning[J].N Engl J Med,2009,360(12):1217-1225.

[2]Thom SR,Taber RL,Mendiguren II,et al.Delayed neuropsychologic sequelae after carbon monoxide poisoning:prevention by treatment with hyperbaric oxygen[J].Ann Emerg Med,1995,25(4):474-480.

[3]Kim JH,Chang KH,Song IC,et al.Delayed encephalopathy of acute carbon monoxide intoxication:diffusivity of cerebral white matter lesions[J].AJNR,2003,24(8):1592-1597.

[4]Hsiao CL,Kuo HC,Huang CC.Delayed encephalopathy after carbon monoxide Intoxication long-term prognosis and correlation of clinical manifestations and neuroimages[J].Acta Neurol Taiwan,2004,13(2):64-70.

[5]Weaver LK,Hopkins RO,Chan KJ,et al.Hyperbaric oxygen for acute carbon monoxide poisoning[J].N Engl J Med,2002,347(14):1057-1067.

[6]Hu HJ,Pan XW,Wan Y,et al.Factors affecting the prognosis of patients with delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning[J].Am J Emerg Med,2011,29(3):261-264.

[7]Thom SR.Carbon monoxide pathophysiology and treatment[M].//Neuman TS,Thom SR.Physiology and Medicine of Hyperbaric Oxygen Therapy.Philadelphia:Saunders Elsevier,2008:321-347.

[8]方依卡.中樞神經系統(tǒng)髓鞘再生的生物學機制[J].臨床醫(yī)學工程,2010,17(3):154-155.