陸穎 黃海欣 李桂生

廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)為常見的惡性淋巴瘤。經(jīng)過綜合治療后，部分患者完全緩解后出現(xiàn)復發(fā)，而部分患者起始治療時即對化療不夠敏感。雖然這部分復發(fā)或難治的患者采用了二、三線化療方案，但療效始終不理想，故復發(fā)或難治性NHL(包括T細胞源和B細胞源)是目前淋巴瘤治療的難點。近年來，GDP方案(吉西他濱，順鉑，強的松/地塞米松)成為較廣泛認可的新藥治療方案，并于2007年被列入了NCCN臨床治療指南，但胃腸道反應限制了該方案的應用。本科室自2008年1月—2009年12月采用國產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組成聯(lián)合方案(GEMOX方案)，對難治或復發(fā)NHL患者進行挽救性化療，取得較好療效，現(xiàn)將GDP和GEMOX兩方案對比研究報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

全組58例復發(fā)或難治性NHL患者，均經(jīng)病理診斷。男性33例，女性25例，中位年齡45歲(25～72歲)。全部患者均接受過一線方案化療，其中難治性患者(經(jīng)過4個療程以上標準化療未緩解)22例；復發(fā)或轉移患者(經(jīng)過標準化療緩解后復發(fā)或轉移)36例。病理分類(按2001年WHO標準)：彌漫大B細胞淋巴瘤26例，套細胞淋巴瘤3例，NK/T淋巴瘤15例，外周T細胞淋巴瘤14例。其中5例經(jīng)骨髓細胞學檢查證實有骨髓侵犯；21例具有B癥狀，KPS評分均>60分(表1)。

1.2 治療方法

所有患者均于右鎖骨下留置中心靜脈導管，58例復發(fā)或難治性NHL患者采用密閉信封法進行分層隨機化分組。GEMOX組：28例，采用國產(chǎn)吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注；奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，靜脈滴注；3周為1個化療周期。GDP組：30例，國產(chǎn)吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注；順鉑25 mg/m2，第1～3天，靜脈滴注；地塞米松20 mg/d，第1～5天，靜脈滴注；3～4周為1個化療周期。用藥前常規(guī)給予昂丹司瓊止吐，如白細胞低于1×109/L，下一個周期即常規(guī)給予G-CSF預防治療；血小板低于30×109/L，給予重組人白介素-11治療，必要時輸注同型血小板。

表1 患者基本臨床特征Tab.1 Patient baseline characteristics

1.3 療效及不良反應評價

每2個周期化療后依據(jù)影像學(CT、MRI、PET/CT) 按RECIST標準評價療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)；CR+PR為總有效率。B類癥狀的改善是指發(fā)熱、盜汗好轉持續(xù)4周以上，但不包括體質量增加10%以上。每周期化療前后查血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能和心電圖，并檢測LDH和β-2微球蛋白；其中血常規(guī)化療后每周監(jiān)測。不良反應按1981年WHO標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0軟件等級/頻數(shù)表資料非參數(shù)檢驗進行統(tǒng)計分析，統(tǒng)計法采用χ2檢驗，用Kaplan-Meier法和COX回歸模型進行生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效

56例患者可評價療效，每例均完成至少4個周期的化療(GDP組2例復發(fā)彌漫大B細胞淋巴瘤患者因胃腸道反應，拒絕后續(xù)周期治療，2個周期后改用GEMOX方案治療，不列入統(tǒng)計。GEMOX組(28例)：CR 8例(28.6%)，PR 11例(39.3%)，SD 6例(21.4%)，PD 3例(10.7%)，總有效率(CR+PR)為67.9%；13例B癥狀患者，9例癥狀消失，4例癥狀明顯改善。GDP組(28例)：CR 5例(17.9%)；PR 12例(42.9%)，SD 9例(32.1%)，PD 2例(7.1%)總有效率(CR+PR)60.8%；8例B癥狀患者，4例癥狀消失，3例癥狀明顯改善，1例癥狀無明顯緩解。GEMOX方案總有效率雖稍高于GDP方案，但無論病理亞型及疾病狀態(tài)，差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.781)。在兩方案中B細胞淋巴瘤療效均稍優(yōu)于T細胞淋巴瘤，原發(fā)耐藥患者療效稍優(yōu)于復發(fā)轉移患者(表2)。

表2 GEMOX方案及GDP方案治療后不同特征患者療效Tab.2 Response after GEMOX/GDP therapy by characteristic[n(%)]

2.2 不良反應

兩組的主要不良反應均為骨髓抑制：Ⅲ/Ⅳ度貧血及白細胞減少的發(fā)生率以GDP方案稍高，Ⅲ/Ⅳ度血小板下降則以GEMOX方案多見，但差異無統(tǒng)計學意義；嚴重骨髓抑制主要發(fā)生于骨髓侵犯患者，經(jīng)停藥或對癥處理后均消失或好轉。其他不良反應包括胃腸道反應、肝腎功能損害、末梢神經(jīng)毒性和黏膜炎等。其中GDP方案Ⅲ/Ⅳ胃腸道反應明顯高于GEMOX方案(P=0.02)；GEMOX末梢神經(jīng)毒性發(fā)生率高于GDP組(P=0.04)，差異有統(tǒng)計學意義。全組未見化療相關性死亡(表3)。

表3 GEMOX/GDP治療不良反應Tab.3 Toxic reactions in the treatment with GEMOX/GDP(n)

2.3 緩解時間

隨訪至2010年12月，中位隨訪時間20個月(5～30個月)，GEMOX組中位疾病進展時間為7.7個月(4～17個月)；GDP組中位疾病進展時間為7.0個月(3～16個月)，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.46，圖1)。GEMOX組中：B細胞患者中位疾病進展時間9個月，T細胞患者中位疾病進展時間為7個月，原發(fā)耐藥患者為8.0個月，復發(fā)轉移患者為7.3個月；GDP組中：B細胞患者中位疾病進展時間7.8個月，T細胞患者中位疾病進展時間5.8個月，原發(fā)耐藥患者為7.2個月，復發(fā)轉移患者為6.0個月。

圖1 GEMOX/GDP治療無進展生存曲線Fig.1 DFS after GEMOX/GDP regimen

3 討 論

復發(fā)或難治性NHL(包括T細胞源和B細胞源)是目前淋巴瘤治療的難點。這部分患者即使對補救性化療有效，經(jīng)大劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植，總有效率亦不超過50%。MACOP、ProMACE-CytaBOM等高劑量多藥聯(lián)合方案，其遠、近期療效已經(jīng)證實未優(yōu)于CHOP方案。即便使用在一線治療中不常使用的藥物組成聯(lián)合方案，如IMVP-16、MIME、MINE及ESHAP等，不良反應增加同時療效也未能獲得明顯突破。這些二線方案即使聯(lián)合分子靶向藥物(如美羅華)，其完全緩解率也僅為30%左右，獲得長時間的緩解不超過10%。因此，應用新藥組成聯(lián)合方案成為一個研究的方向。

吉西他濱是近年較廣泛應用于實體瘤的抗腫瘤新藥，為新一代的阿糖胞苷嘧啶類似物。盡管Zinzani等［1］采用吉西他濱單藥治療T細胞淋巴瘤獲得了51%的總有效率，23%的完全緩解率，但多數(shù)臨床研究中吉西他濱單藥的療效仍較有限。因此，為探索更有效的治療方案，近年來吉西他濱聯(lián)合方案的研究陸續(xù)報道，其中得到較廣泛認可的為GDP方案。NCIC-CTG的Ⅱ期臨床研究［2］使GDP方案成為NCCN臨床實踐指南在彌漫大B細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤治療的二線推薦方案。竇紅菊等［3］應用GDP方案治療難治性或復發(fā)性NHL的總有效率為65%，完全緩解率為30%；而謝劍明等［4］應用GDP方案治療B細胞淋巴瘤獲得了72%的總有效率；稍高于本研究中GDP組，分析其原因可能與本研究中T細胞淋巴瘤患者比例稍高于上述研究有關。但該方案胃腸道反應較為明顯，盡管方案中糖皮質激素能部分改善順鉑的嘔吐反應，但激素自身對胃腸黏膜的不良反應使得該方案的胃腸道反應仍十分突出。此外，吉西他濱化療后常出現(xiàn)血小板下降，大劑量激素的應用增加了胃腸道潰瘍、出血的風險，限制了該方案在后續(xù)治療周期中的應用，影響了療效。在本對比研究中，GDP組上述不良反應更明顯。全組患者均不同程度出現(xiàn)胃腸道反應，其中Ⅲ度以上的近40%，近30%的患者需將治療周期延長至4周。2例患者因胃腸道反應，拒絕后續(xù)周期治療，在2個周期后更用了GEMOX方案治療。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后開發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物，作用機制與其他鉑類化合物一樣為抑制DNA合成，但由于結構上的差異，其抑制DNA作用更強，結合速率更快，與吉西他濱有協(xié)同增效作用，且胃腸道反應及腎毒性明顯低于順鉑，患者耐受性良好。其在結直腸癌、胃癌和肺癌等實體瘤治療中已經(jīng)有顯著的療效。Oki等［5］采用奧沙利鉑單藥治療難治性NHL取得了27%有效率，對順鉑耐藥的患者也有明顯療效。此后國內外陸續(xù)有應用以吉西他濱及奧沙利鉑為基礎的方案治療難治或復發(fā)NHL的研究報告。Lopez等［6］采用R-GEMOX(利妥昔抗體-吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑)方案治療難治復發(fā)彌漫大B細胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究報告了43%的總有效率和34%的完全緩解率，使得GEMOX方案列入了NHL的NCCN臨床實踐指南。Gorazzelli等［7］采用GEMOX聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔抗體治療B細胞淋巴瘤的臨床研究中，GEMOX方案組也顯示了57%的總有效率和30%的完全緩解率，且耐受性良好?？梢妼τ诓荒苁褂美孜艨贵w的B細胞淋巴瘤患者，GEMOX是一個較好的挽救治療方案。國內目前僅有少數(shù)應用GEMOX方案治療難治或復發(fā)NHL的臨床研究。近期錢鈞強等［8］應用GEMOX方案與DICE方案二線治療NHL的對比研究中，GEMOX組顯示了11.5%的完全緩解率和65.4%的總有效率，在取得良好療效同時更具有改善骨髓抑制及胃腸道反應的優(yōu)勢。與本研究中GEMOX組所顯示的療效及不良反應情況大致相當。

GEMOX方案及GDP方案均為新藥組成的聯(lián)合方案，且在新近的臨床研究中都得到了一定的臨床療效，獲得了認可。在本組研究中，兩組方案均取得了60%以上的有效率，GEMOX組在完全緩解率、總有效率、中位疾病進展時間方面稍優(yōu)于GDP組，但無論病理類型或疾病狀態(tài)，差異均無明顯統(tǒng)計學意義。分析GDP組療效偏低原因，應考慮到胃腸道反應對患者后續(xù)治療周期的影響。在有效率亞組分析中，GEMOX方案在T細胞淋巴瘤中或復發(fā)轉移患者中優(yōu)勢更為明顯。不良反應方面，GEMOX方案的血小板下降和外周神經(jīng)毒性發(fā)生率高于GDP方案，但程度均較輕，患者可耐受。而GEMOX方案Ⅲ度以上胃腸道反應發(fā)生率為3.5%，明顯低于GDP方案的39.2%，故在本研究中，GEMOX組患者的依從性更好，GDP組的2例患者在2個周期的治療后因胃腸道反應改用GEMOX方案治療，均完成預定周期化療，且獲得了部分緩解?？梢奊EMOX方案是針對復發(fā)或難治性NHL安全、有效的挽救治療方案，與同為新藥方案的GDP方案相比，胃腸道反應更低，耐受性更好，且在T細胞NHL或復發(fā)轉移患者中優(yōu)勢更明顯，其遠期療效待進一步觀察證實。

［1］ ZINZANI P L, VENTURINI F, STEFONI V, et al.Gemcitabine as single agent in pretreated T-cell lymphoma patients: evaluation of the long-term outcome ［J］. Ann Oncol, 2010, 21(4): 860-863.

［2］ CRUMP M, BAETZ T, COUBAN S, et al. Gemcitabine,dexamethasone, and cisplatin in patients with recurrent or refractory aggressive histology B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase Ⅱ study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group(NCIC-CTG)［J］. Cancer,2004, 101: 1835-1842.

［3］ 竇紅菊, 鄒麗芳, 汪雷, 等. GDP方案治療難治性或復發(fā)性非霍奇金淋巴瘤療效分析［J］.腫瘤防治研究, 2008,35(8): 603-605.

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