裔照國,丁 哲,岳 峰(江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院藥劑科,江蘇鹽城 224001)

江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院積極開展神經(jīng)內(nèi)科藥學(xué)服務(wù)工作,積累了一定的藥師參與臨床實踐的經(jīng)驗[1]。化膿性腦膜炎是由化膿性細菌感染引起的急性腦和脊髓軟膜、蛛網(wǎng)膜及腦脊液的炎癥,為成人常見病,兒童病人尤多,具有起病急、病情重,若不及時治療可危及生命或?qū)е聡乐厣窠?jīng)系統(tǒng)后遺癥的特點?，F(xiàn)就本院臨床藥師參與1例重癥化膿性腦膜炎病人治療的藥學(xué)服務(wù),報道如下。

1 病史摘要

病人,男,59歲,因“闌尾炎切除術(shù)后12 d,發(fā)熱9 d”收入本院普外科。入院查體:體溫37.7℃;血壓145/70 mm Hg;兩肺呼吸音清,無干、濕啰音;心率84次/min,律齊,無雜音;腹平軟,右下腹麥氏點切痕,右下腹壓痛,無反跳痛,未及包塊,移動濁音陰性,肝脾肋下未及;雙下肢無浮腫。B超示腹腔積液,入院診斷為腹腔殘余感染、闌尾切除術(shù)后。入院后給予加替沙星、替硝唑抗炎及補液治療,發(fā)熱未見明顯緩解,并感頭痛、嘔吐,查頭顱CT未見異常。

入院第4天請神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診,四肢肌力5級,頸項強直,Kernig征陰性,行腰穿檢查腦脊液滴速快,腦脊液潘氏試驗陽性,白細胞＞1000×106/L,正常值(0～8)×106)/L,白蛋白1.13 g/L,糖、氯化物指標明顯降低?？紤]化膿性腦膜炎,轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。

2 藥學(xué)服務(wù)過程及用藥分析

第4天:展開抗生素使用討論,決定使用頭孢曲松(商品名 泛生舒復(fù))2 g,qd,青霉素 G鈉800萬U,q12 h治療。

第7天:體溫39.0℃,腦脊液培養(yǎng)示中間鏈球菌,對哌拉西林/他唑巴坦、利奈唑胺注射液(斯沃)、去甲萬古霉素、頭孢唑林敏感。停止使用頭孢曲松,參照藥敏試驗結(jié)果,使用哌拉西林/他唑巴坦2.25 g,q8 h,去甲萬古霉素800 mg,q8 h。

第8天:臨床藥師參與查房指出,頭孢曲松對血-腦屏障的透過率高,且美國、荷蘭等國家已經(jīng)開始經(jīng)驗性使用萬古霉素加頭孢曲松或頭孢噻肟治療化膿性腦膜炎[2]。所以建議繼續(xù)使用頭孢曲松。由于之前療效不佳,可以使用進口的頭孢曲松(商品名羅氏芬)2 g,qd,同時去甲萬古霉素的使用量偏大,應(yīng)適當調(diào)整劑量。醫(yī)師采納了加用頭孢曲松(羅氏芬)的建議,考慮病人病情嚴重,去甲萬古霉素的量并沒有減少。

第 9天:復(fù)查腦脊液:壓力 2.156 kPa(220 mm H2O),顏色渾濁,腦脊液潘氏試驗陽性,白細胞數(shù)＞1000×106/L,蛋白質(zhì) 1.76 g/L,糖、氯化物指標明顯降低,發(fā)現(xiàn)有G+雙球菌、抗酸桿菌,肌酐 138 μ mol/L,尿素氮7.45 mmol/L 。藥師參加會診,由于使用大劑量的去甲萬古霉素,病人的腎功能已經(jīng)開始受到一定的影響,建議去甲萬古霉素減量至400 mg,q8 h。此次會診,醫(yī)師咨詢藥師:該病人如果采用鞘內(nèi)注射可選用哪些藥物?經(jīng)查閱資料,告之醫(yī)師化膿性腦膜炎推薦選用萬古霉素鞘內(nèi)注射[3]。也有資料表明,美羅培南對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,對大多數(shù)G+、G-菌敏感,吸收后易滲入各種組織液(包括腦脊液)達到有效濃度,如萬古霉素使用效果不佳,可嘗試使用美羅培南。

第13天:病人應(yīng)用萬古霉素后出現(xiàn)聽力下降,且用藥時間＞5 d,效果差,故停用萬古霉素,選用美羅培南2.0 g,q8 h。

第 15天:病人體溫為 38.2℃,腦脊液細菌涂片陰性,白細胞數(shù)仍 ＞1000×106/L,蛋白質(zhì)1.90 g/L,糖和氯化物指標下降,血鈉122 mmol/L,血鉀2.20 mmol/L,細菌血培養(yǎng)陰性。說明美羅培南治療效果良好,病人病情得到了控制,繼續(xù)使用美羅培南。

第18天:病人體溫為37.5℃,腦脊液白細胞數(shù)400×106/L,糖和氯化物指標下降。美羅培南治療效果好,繼續(xù)使用?；撔阅X膜炎病人由于腦膜通透性增高,可導(dǎo)致血管源性腦水腫,腦脊液循環(huán)受阻及吸收障礙導(dǎo)致間質(zhì)性腦水腫,白介素-1(IL-1)等物質(zhì)刺激中性粒細胞釋放毒性代謝產(chǎn)物,導(dǎo)致細胞毒性腦水腫及腦膜的化膿性炎癥[4],腦脊液分泌增多,共同導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高。因此積極脫水、降顱壓對減輕病人癥狀,改善預(yù)后很有意義。所以臨床藥師提出加用復(fù)方甘露醇降顱內(nèi)壓,醫(yī)師采納了臨床藥師的意見。

第26天:病人體溫已正常3 d,腦脊液白細胞數(shù)150×106/L,糖、氯化物指標偏低,細菌培養(yǎng)陰性。醫(yī)師認為:目前病人臨床癥狀已明顯好轉(zhuǎn),可予以抗生素降級,建議改用氯霉素。臨床藥師認為:目前病人臨床癥狀雖然好轉(zhuǎn),但腦脊液指標仍未達到正常值,仍有使用敏感性抗生素的指征,根據(jù)多種藥物使用的比較,多數(shù)藥物不敏感,而美羅培南相對有效,故暫不宜換其他抗生素。醫(yī)師采納了臨床藥師的意見,繼續(xù)使用美羅培南。

第30天:病人已無明顯不適癥狀,體征、體溫正常,腦膜炎刺激征也消失,但腦脊液指標尚未恢復(fù)(腦脊液白細胞數(shù)50×106/L),目前美羅培南已使用18 d,腦脊液兩次培養(yǎng)已呈陰性。醫(yī)師認為可嘗試替代方案,將美羅培南換用第4代頭孢菌素,因后者透過血-腦屏障的能力強于第3代頭孢,另可以嘗試鞘內(nèi)給藥。臨床藥師意見:目前腦脊液指標未正常,化膿性腦膜炎尚未治愈,有復(fù)發(fā)的可能,建議再用3 d,復(fù)查腦脊液,同時嘗試加用地塞米松輔助抗炎。醫(yī)師沒有采納使用激素,但繼續(xù)使用美羅培南。

第33天:病人已無頭痛、發(fā)熱,體溫已正常10 d,精神狀態(tài)良好,無不適感。復(fù)查腦脊液趨于正常(腦脊液白細胞數(shù)10×106/L),復(fù)查血常規(guī):白細胞數(shù)近6 d來開始偏低,現(xiàn)為2.4×109/L,美羅培南已開始減量至1 g,q8 h鞏固治療,于次日停藥,停藥后觀察血液白細胞數(shù)變化。

第36天:由于病人血液白細胞數(shù)仍然偏低,臨床藥師建議給予重組人粒細胞集落刺激因子治療,復(fù)查血常規(guī)白細胞數(shù)為6.9×109/L。

第38天:病人各項指標均恢復(fù)正常,精神狀況良好,同意出院。

3 臨床藥師實施藥學(xué)服務(wù)點

3.1 藥師參與查房追問病史 第7天腦脊液培養(yǎng)示中間鏈球菌,在醫(yī)師查房結(jié)束后,藥師前去追問病史,病人行闌尾切除術(shù)前有牙科治療史,鏈球菌一般易存在于口腔,口腔炎癥時鏈球菌大量繁殖,引發(fā)敗血癥,引起化膿性腦膜炎,同時也解釋了化膿性腦膜炎的緣由。

3.2 抗菌藥物的選擇

3.2.1 經(jīng)驗性選擇治療藥物 化膿性腦膜炎最常見的致病菌為腦膜炎雙球菌、肺炎球菌和流感桿菌,首先需進行腦脊液培養(yǎng),確定致病菌和藥敏情況,經(jīng)驗用藥階段首選對這3種細菌均有活性的藥物。過去幾十年青霉素對這3種細菌普遍具有活性,近年來這些細菌對青霉素的敏感性低,且都有很大程度的耐藥,耐藥機制為該細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,所以不可以單獨使用青霉素,而加用對酶穩(wěn)定性較強的第3代頭孢菌素,常用藥物有頭孢曲松、頭孢噻肟[5]。

3.2.2 病原微生物檢測 病人轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科后即進行腦脊液培養(yǎng)+藥敏試驗,示中間鏈球菌,對哌拉西林/他唑巴坦、利奈唑胺注射液(商品名 斯沃)、去甲萬古霉素、頭孢唑林敏感,隨后復(fù)查腦脊液發(fā)現(xiàn)G+雙球菌及抗酸桿菌,可見做好病原微生物檢測可以為臨床的診斷和治療提供可靠依據(jù)。

3.2.3 抗感染治療方案調(diào)整 該病人住院期間因治療效果不佳多次調(diào)整抗感染治療方案,先后使用了加替沙星、青霉素G、頭孢曲松、哌拉西林/他唑巴坦、去甲萬古霉素、頭孢噻肟等藥物。經(jīng)過足量抗菌藥物治療而病人癥狀無好轉(zhuǎn),考慮病人腦脊液中的藥物濃度較低,改變給藥途徑(鞘內(nèi)注射)或使用易透過血-腦屏障的美羅培南。醫(yī)師選擇了后者,病人病情慢慢好轉(zhuǎn),最終治愈出院。

3.2.4 腎上腺皮質(zhì)激素的使用 有資料顯示,腎上腺皮質(zhì)激素可減輕腦水腫,降低顱內(nèi)壓,增加腦血流量,改善腦細胞代謝,緩解感染癥狀[6]。由于激素可降低機體抵抗力,使感染擴散。因此,只有在使用有效抗生素的基礎(chǔ)上,才可短暫使用少量激素。該病人病情得到了控制,臨床藥師建議可嘗試合用地塞米松治療。醫(yī)師沒有采納使用激素,病人預(yù)后也良好。

3.3 關(guān)于藥物的用法、用量

3.3.1 頭孢曲松的給藥次數(shù) 由于病人病情嚴重,醫(yī)師開始的醫(yī)囑是頭孢曲松2 g,bid,臨床藥師提出頭孢曲松半衰期較長,qd就能維持一定的血藥濃度,增加給藥次數(shù)沒有太大的治療意義。醫(yī)師采納了臨床藥師的意見,給予頭孢曲松2 g,qd。

3.3.2 去甲萬古霉素用量超標 病人初次使用去甲萬古霉素時,醫(yī)師給予800 mg,q8h靜滴,超出正常使用劑量,且病人的腎功能已經(jīng)受到影響。由于去甲萬古霉素屬于時間依賴型抗生素,只要把握好給藥時間,使之保持一個有效的血藥濃度即可,并不需要大劑量去對抗,醫(yī)師采納臨床藥師意見,劑量調(diào)整為400 mg,q8 h靜滴。

3.4 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測 去甲萬古霉素有較強的耳毒性和腎毒性,治療中需定期檢查聽力、監(jiān)測腎功能。該病人在治療期間出現(xiàn)了聽力減退的現(xiàn)象,且治療效果并不明顯,遂建議停止使用去甲萬古霉素。

病人在使用美羅培南期間白細胞數(shù)逐漸降低,而該藥說明書并沒有此類不良反應(yīng),停藥后予以升白細胞處理,癥狀得到控制。同時也提示醫(yī)師以后使用美羅培南時,注意血液白細胞數(shù)的變化,確認是否為美羅培南引起的。

病人住院期間先后使用多種廣譜抗菌藥物,長期使用可引起二重感染。病人出現(xiàn)大便性狀改變時,臨床藥師及時提醒醫(yī)師加用菌群調(diào)節(jié)藥,以預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生。

總之,臨床藥師通過參與藥學(xué)實踐活動,深刻體會到臨床藥師要融入臨床必須掌握足夠的、扎實的藥學(xué)和臨床知識,建立臨床思維。在治療方案上與醫(yī)師觀點不一致時,需要臨床藥師與醫(yī)師進行良好的溝通,盡可能應(yīng)用藥學(xué)知識為病人提供最佳的個體化藥物治療方案,充分發(fā)揮臨床藥師在臨床藥物治療實踐中的作用。

[1] 裔照國,岳 峰,裔粉娣,等.在神經(jīng)內(nèi)科開展藥學(xué)服務(wù)工作的實踐與體會[J].藥學(xué)服務(wù)與研究,2007,7(5):392-394.Yi ZhaoGuo,Yue Feng,Yi FenDi,et al.Practice and experience of pharmaceutical care in department of neurology[J].Pharm Care Res,2007,7(5):392-394.Chinese with title in Eng lish.

[2] 張麗麗,袁寶強,程 華,等.216例化膿性腦膜炎臨床分析[J].實用診斷與治療雜志,2008,22(5):330-332.Zhang LiLi,Yuan BaoQiang.Cheng Hua,et al.Clinical analysis of 216 cases of pediatric purulent meningitis[J].J Chin Prac Diag T her,2008,22(5):330-332.Chinese with abstract in English.

[3] 黃月艷,鐘京梓,陸金海.鞘內(nèi)注射治療小兒化膿性腦膜炎及腦室炎療效觀察[J].中國優(yōu)生優(yōu)育,2008,14(3):131-133.Huang YueYan,Zhong JingZi,Lu JinHai.Effects of intrathecal injection fo r suppurative meningitis and ventriculitis in children[J].Chin J Health Birth Child Care,2008,14(3):131-133.Chinese with abstract in English.

[4] 郭玉璞,王維治.神經(jīng)病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:651-657.Guo YuPu,Wang WeiZhi.Neurology[M].Beijing:People's Health Press,2006:651-657.Chinese.

[5] 劉洪梅,孫海晨.化膿性腦膜炎的診治[J].中國全科醫(yī)學(xué),2008,(9):1621-1623.Liu HongMei,Sun HaiChen.Diagnosis and treatment of purulent meningitis[J].Chin Gen Med,2008(9):1621-1623.Chinese.

[6] 盧志平,易益芳,胡金平,等.56例化膿性腦膜炎臨床分析[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報,2001,8(1):50,52.Lu ZhiPing,Yi YiFang,Hu JinPing,et al.Clinical analysis of 56 cases of purulent meningitis[J].Intern Med Health Guid News,2001,8(1):50,52.Chinese.