趙麗萍 馮喜英

支氣管哮喘是由包括氣道的炎性細胞和結構細胞(如:嗜酸粒細胞，肥大細胞，T淋巴細胞，中性粒細胞，平滑肌細胞，氣道上皮細胞等)以及多種細胞組分參與的氣道慢性炎性疾病，是一種常見的慢性呼吸道疾病。其誘發(fā)因素多種多樣，有些機制尚不清楚，目前我們還不能治愈哮喘，即使采用目前最有效的控制哮喘的療法，像吸入性激素(inhaled corticosteroids，ICS)聯(lián)合長效β2激動劑(long-acting β2-adrenergic agonists，LABA)仍會有近1/3的中重度患者達不到哮喘的臨床控制。據世界醫(yī)學組織專業(yè)部門的統(tǒng)計，由于社會的進步、物質的豐富、飲食結構的改變，農業(yè)科技的進步，各種殺蟲劑、保鮮劑等的應用，全世界每年哮喘患者多達五億人，而每年有幾千萬人處于哮喘病的發(fā)作，且近年來仍呈上升趨勢，現就哮喘的藥物治療的現狀綜述如下。

一、臨床治療哮喘的常用藥物

1.布地奈德(ICS)及新型的ICS:由于哮喘的本質是氣道的慢性炎癥，因此ICS是目前治療哮喘最有效的藥物，現已成為哮喘長期治療的一線藥物。它主要作用于靶細胞，通過抑制氣道炎癥而有效地控制哮喘癥狀。許多研究表明，使用糖皮質激素可明顯抑制IL-4和IL-5，而IL-4與呼吸道重構有關。就慢性支氣管哮喘患者而言，即使長期給予糖皮質激素也難以降低其持續(xù)的呼吸道高反應性，臨床上常用的激素有口服的潑尼松、靜脈用的甲潑尼松龍，目前最常用的是吸入用布地奈德氣霧劑(ICS)、吸入用布地奈德混懸液。ICS從藥效學及藥代學方面來說仍不理想，它僅在小劑量范圍內有明顯的量效關系，在中等及大劑量范圍內療效并不明顯，相反，全身副作用會明顯增加。所以探究抗炎活性更強、全身性副作用更少的新型ICS是今后的發(fā)展趨勢?，F階段研究最多的是新型ICS，如環(huán)索奈德(ciclesonide，CIC)、糠酸莫米松(mometasone furoate，MF)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate，FF)等［1］。

2.長效β2激動劑(LABA):以單一ICS并不能有效地控制中重度哮喘。目前GINA推薦的治療中重度哮喘的首選方案，即ICS聯(lián)合LABA已取得了良好的療效?，F臨床上使用最多的LABA有沙美特羅和福莫特羅，上述兩種LABA需12 h使用1次。目前正在研究作用時間更長的所謂超長效β2激動劑(Ultra LABA)正在開發(fā)之中，如茚達特羅(indacaterol)、卡莫特羅(carmoterol)、阿福特羅(arformoterol)等［1］。

3.茶堿類:茶堿及其衍生物是常用的平喘藥物，應用已經有五十多年，屬于黃嘌呤類衍生物。近年來許多研究表明，該類藥物除具有直接舒張支氣管平滑肌的作用外，還具有興奮呼吸中樞，降低肺動脈壓，減少滲出和抗炎作用。研究表明低濃度的茶堿具有抑制氣道變態(tài)反應性炎癥作用，其抗炎作用具體表現為:①抑制IgE介導的肥大細胞釋放組胺，通過提高人體內嗜酸粒細胞和肥大細胞內環(huán)磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的濃度而抑制其釋放;②通過降低支氣管哮喘患者呼吸道中IL-4和IL-5的含量來影響花生四烯酸的代謝，從而使嗜酸粒細胞釋放白三烯減少約61%;③茶堿可明顯抑制中性粒細胞黏附毛細血管壁，進一步抑制其游出毛細血管而發(fā)揮吞噬作用，同時能增強單核-巨噬細胞的趨化作用。由于平喘效果顯著，是臨床上首選藥之一。目前臨床使用的有氨茶堿、二羥丙茶堿及茶堿緩釋片、控釋片等。今后主要是以小劑量，長效控釋制劑為其研發(fā)方向。

4.M膽堿能受體阻滯劑:M受體阻滯劑治療支氣管哮喘已有相當長的歷史，其主要通過抑制支氣管平滑肌迷走神經的運動能神經元所釋放的乙酰膽堿而起平喘作用，但該阻滯劑由于對M受體選擇性差，可引起口干、痰液粘稠、中樞神經系統(tǒng)興奮等全身副作用而使之在臨床上的使用受到限制。新近研發(fā)的M1、M3受體阻滯劑，如溴化阿托品克服了以上副作用，日益受到臨床哮喘治療的重視。此藥對支氣管哮喘伴有咳嗽癥狀的患者有較好的療效，而對急性支氣管哮喘患者無效。目前臨床使用的有溴化異丙托品氣霧劑、吸入用噻托溴銨粉劑。此外有研究報道，長托寧與溴化異丙托品比較，長托寧氣霧劑選擇性更高，其作用更強，副作用更小，在支氣管哮喘的治療方面有著廣闊的前景［2］。然而，作為一種新劑型，長托寧氣霧劑的有效性及安全性尚需進一步作臨床與實驗研究。

5.過敏介質阻釋劑:該類阻釋劑是以色苷酸鈉為代表的一類新型平喘藥。其主要機制是通過穩(wěn)定肺組織肥大細胞膜，抑制過敏介質釋放，阻斷引起支氣管痙攣的神經反射，降低哮喘患者氣道高反應性。此外，它還抑制炎性介質的釋放，具有一定的抗炎并起到防治哮喘發(fā)作的作用，同時還具有對肺泡巨噬細胞、嗜酸粒細胞、單核細胞等炎性細胞及其炎性介質的選擇性抑制的功效。色苷酸鈉適用于各類型哮喘發(fā)作，對外源性哮喘療效尤為顯著，特別是對已知抗原的年輕患者療效更佳。用藥后患者癥狀明顯減輕，肺功能改善、肺活量顯著增加、呼吸困難指數降低，對內源性哮喘和慢性持續(xù)期哮喘亦有一定療效。

6.抗白三烯類藥物:此類藥物是近幾年來研究發(fā)現治療哮喘的一種新型約物，臨床上常用的扎魯斯特和孟魯司特就是白三烯受體拮抗藥，屬于此類的還有白三烯合成抑制劑—齊留通。臨床試驗表明白三烯調節(jié)劑有輕度舒張支氣管、緩解癥狀、改善肺功能、減輕氣道炎癥和減少哮喘惡化的作用。作為哮喘控制藥物，其主要通過競爭性結合半胱氨酸白三烯而抑制白三烯的活性，有效預防白三烯多肽所致的血管通透性增加，抑制組胺和過氧化物的產生，從而阻斷氣道炎癥的發(fā)生和發(fā)展。目前美國一專家小組已將抗白三烯類藥物作為輕度持續(xù)性哮喘患者吸入激素的替代藥物。但吸入激素仍是目前哮喘治療方案的首選抗炎藥物，抗白三烯類藥物尚不可能在所有患者中代替吸入激素療法。

7.酮替芬:酮替芬具有很強的H1受體拮抗作用，能抑制支氣管黏膜下肥大細胞釋放炎性介質，抑制細胞內Ca+釋放，并可逆轉因反復使用β受體激動劑而下調的β受體敏感性。

二、其他具有治療哮喘的藥物

1.他汀類藥物:應用辛伐他汀治療過敏性哮喘是近幾年的新發(fā)現，它不僅具有降脂的功能，而且在抗炎方面也有一定的作用，它能抑制血管平滑肌細胞增殖及遷移，還有改善肺血管重構的作用［3］。體外實驗表明，辛伐他汀能抑制IgE誘導的人的肺臟肥大細胞釋放組胺［4］，并能呈劑量依賴性誘導哮喘患者EOS凋亡。已有不少學者試用辛伐他汀治療支氣管哮喘，但目前還需對辛伐他汀在臨床治療哮喘方面做進一步的深入研究。

2.酚妥拉明:重癥哮喘的發(fā)生主要是因引起哮喘的過敏原和其他因素持續(xù)存在，氣道反應性過強而致。常用的平喘藥物和劑量往往療效不佳。有學者報道酚妥拉明有阻斷α受體、保留并增強β受體的作用，以及抑制過敏因素釋放的組胺(5-HT)的作用，同時與擴張支氣管、改善肺循環(huán)和舒張支氣管平滑肌有關［5］。有人認為酚妥拉明在呼吸系統(tǒng)疾病中的應用日趨廣泛，而且酚妥拉明治療哮喘安全有效，對沒有呼吸機的基層醫(yī)院更有價值，尤其在急診應用中已日益受到重視。

3.肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS):近年來人們開始重視PS在哮喘病理生理中的作用，認為PS功能失調也可能是哮喘時氣道阻塞的病理生理機制之一。臨床上已有吸入PS成功治療哮喘的報道，因此，用PS治療哮喘，尤其重癥哮喘，可能是人類治療哮喘的新手段，但仍需深入研究PS在哮喘治療中的潛在價值及其與常規(guī)治療的關系［6］。

4.骨髓嗜酸粒細胞祖細胞抑制劑:近年來通過測定骨髓祖細胞表面抗原標志物，發(fā)現哮喘患者骨髓嗜酸粒細胞祖細胞數量明顯增多，功能異常，其生成的嗜酸粒細胞經血循環(huán)聚集于肺，處于持續(xù)活化狀態(tài)，導致氣道過敏性炎癥及哮喘癥狀，并認為這是哮喘發(fā)病機制的重要原因之一。吸入糖皮質激素對嗜酸粒細胞祖細胞有一定抑制作用。研究表明IL-5是重要的造血細胞因子，對嗜酸粒細胞祖細胞的分化和成熟具有獨特作用，IL-5受體拮抗劑及抗IL-5抗體可抑制抗原誘導的嗜酸粒細胞活化和移出骨髓，降低氣道高反應性。維A酸可選擇性地抑制骨髓祖細胞IL-5受體的表達，進而降低嗜酸粒細胞的數量及功能活化［7］。

5.鈣拮抗劑:此類藥物可使氣道平滑肌舒張，從而達到緩解哮喘癥狀的作用，如硝苯吡啶等。

6.秋水仙堿:秋水仙堿在臨床上主用于痛風的治療，近年來發(fā)現其有抗炎作用。可抑制肥大細胞釋放組胺，并促使其釋放前列腺素E，還能抑制嗜堿粒細胞釋放白三烯和IL-1，并可促使哮喘患者功能受損的抑制性T細胞功能恢復。

7.鉀通道激活劑:有研究報道，鉀通道抑制劑主要通過抑制氣道高反應性，產生抗神經性炎癥作用，并能減少氣道微血管滲漏，抑制多種致痙劑誘發(fā)的氣道平滑肌收縮。常用的有克洛嗎卡林、左旋拉嗎卡林。

8.利多卡因:它能顯著抑制中、重度哮喘兒童由P物質激發(fā)所致的FEV1下降，其抗哮喘的確切機制目前尚未闡明，可能與利多卡因拮抗誘發(fā)因素所致呼吸道收縮有關，包括阻滯迷走神經反射和抑制呼吸道平滑肌收縮，但靜脈給藥和霧化吸入給藥的作用機制不盡相同［8］。

9.硫酸鎂:硫酸鎂可直接舒張支氣管平滑肌，早在19世紀30年代就有用于哮喘急性發(fā)作的治療報道。硫酸鎂對己接受常規(guī)藥物治療的慢性患者無效，僅對急性、重度患者有效。有報道，在常規(guī)治療基礎上加用硫酸鎂治療急性重癥哮喘患者22例，總有效率為100%，與對照組比較有顯著性差異［9］。

10.利尿劑:速尿是臨床上常用的袢利尿劑。有學者報道，將速尿40 mg+0.9%生理鹽水20 ml霧化吸入治療哮喘，總有效率可達92%。其機制為松弛支氣管氣道平滑肌，抑制氣道內肥大細胞釋放多種介質，減少氣道內感覺神經末梢沖動的傳入，使氣道上皮釋放具有擴張支氣管作用的前列腺素，改善氣道上皮細胞的水轉移從而防止黏膜水腫等［10］。但口服或其他途徑給藥無此效果。

11.大環(huán)內酯類抗生素:大環(huán)內酯類抗生素除具有抗感染作用外，長期低劑量應用可治療支氣管哮喘、彌漫性泛細支氣管炎、支氣管擴張等慢性炎性疾病。臨床研究顯示，長期大環(huán)內酯類抗生素治療可通過抗炎機制減輕哮喘患者的癥狀和降低氣道高反應性。細胞和組織學研究也提示大環(huán)內酯類抗生素具有不依賴于起抗菌活性的一系列抗炎作用，其抗炎活性僅限于十四元環(huán)的大環(huán)內酯類抗生素，而十六元環(huán)的交沙霉素等無此作用。

12.磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)抑制劑:PDE4可提高細胞內cAMP水平，下調炎癥介質的釋放和致炎細胞因子的產生。新型制劑如西洛司特、羅氟司特已進入哮喘Ⅱ-Ⅲ期臨床研究階段。

三、基因及免疫治療藥物

1.基因治療:基因治療是指運用DNA重組技術設法修復或調節(jié)細胞中有缺陷的基因，使細胞恢復正常功能，從而達到治療疾病的目的。由于呼吸道被覆上皮的表面積極大，因此可將上皮細胞作為基因治療的靶細胞，通過霧化吸入方式將目的基因轉入，這樣不僅可保證使目的基因在肺部局部發(fā)揮作用，同時還可減小由體循環(huán)注入引起的不良反應。國外已有在鼠類研究中成功應用信號轉導及活化子6抑制相關肽(STAT6-IP)吸入，從而減少氣道上皮細胞的炎性反應起到治療哮喘的報告。另外，也可體外轉染淋巴細胞或單核-巨噬細胞然后再回輸體內，使其在肺部釋放出目的基因編碼蛋白，調節(jié)機體免疫反應［11］。

2.免疫治療

(1)特異型免疫治療(special alien immunotherapy，SIT):該法也稱脫敏治療，通過皮下注射常見吸入變應原提取液(如塵螨、貓毛、豚草等)，減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應性，適用于變應原明確但難以避免的哮喘患者。目前SIT所用過敏原浸液含有多種致敏原和非致敏物質，注射后會引起全身過敏反應或導致新的致敏而惡化疾病。因此，開發(fā)高純度、無致敏性的過敏原制劑是近年SIT研究的重點。

(2)抗IgE治療:研究表明哮喘患者血清IgE升高，因此，通過減少哮喘患者IgE的產生或拮抗IgE的作用減輕哮喘患者癥狀，這是治療哮喘的新途徑。現主要制劑包括抗IgE抗體、抗CD23抗體、FcRI上與IgE結合的可溶性亞單位、IgE衍生的肽和寡聚核苷酸等。

(3)其他細胞因子:如抗IL-4抗體、IL-5抗體，IL-4和IL-5在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，因此其抑制劑可作為哮喘治療的可行性藥物。此外，抗腫瘤壞死因子-α、IL-10、IL-12、IFR-r等也對哮喘的治療有一定的價值。

(4)卡介苗及其衍生物:其用于防治哮喘的主要機制是刺激抗原呈遞細胞尤其是樹突細胞的成熟，增強其表面協(xié)同刺激因子的表達，并使之遷移到淋巴結和脾臟后呈遞給T細胞，使之活化并分泌Thl型細胞因子［12］。目前研究最多的是卡介苗多糖核酸注射液［13］。

(5)免疫抑制劑:一些發(fā)達國家開始用免疫抑制藥治療支氣管哮喘，已經取得了相當好的效果。這類藥物主要是氨甲蝶呤(methoterexate，MTX)和環(huán)孢素A(cyclosporine，CSA)。該類制劑通過干擾T淋巴細胞的信息通道而抑制其功能，并對肥大細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞等免疫效應細胞具較強的抑制作用。為降低MTX的毒性反應臨床應用以小劑量為宜。CsA治療嚴重的激素依賴型哮喘，主要不良反應是腎毒性，需嚴密監(jiān)測。

綜上所述，隨著對哮喘疾病本質認識的逐漸加深，哮喘的治療已由單一治療轉變?yōu)槎喾N藥物的聯(lián)合治療，由患者的被動治療改為患者的主動治療，結合患者自身特點的個體化治療，由單純抑制氣道炎癥為主的治療轉變?yōu)榧骖櫼种茪獾乐厮艿木C合治療。由于哮喘的病因及發(fā)病機制復雜，至今哮喘仍是一種只能控制而不能完全根治的疾病。今后隨著人們對哮喘病理生理、發(fā)病機制的進一步深入研究，以及分子生物學和基因工程的進一步發(fā)展，哮喘的發(fā)病機制最終將被人們所了解，更多新型有效并且安全的治療哮喘的藥物將會不斷問世，更多的哮喘患者將會得到良好的控制或完全控制以達到正常人或接近正常人的生活和工作。

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