王攀王進(jìn)

（1國藥控股北京有限公司，北京100077；2北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所，100034）

頭孢菌素為β-內(nèi)酰胺類抗生素，是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的抗感染藥物。按給藥途徑不同，頭孢菌素可分為靜脈制劑和口服制劑。上世紀(jì)80年代以前，頭孢菌素的開發(fā)、研究和臨床應(yīng)用均以靜脈制劑為主，進(jìn)入20世紀(jì)90年代后口服頭孢菌素發(fā)展迅猛，不斷有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、毒副反應(yīng)小的優(yōu)秀品種上市。與靜脈制劑比較，口服頭孢菌素具有使用方便、療效確切、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，可用于臨床常見致病菌引起的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和皮膚軟組織等部位感染和外科術(shù)后預(yù)防感染，并可作為后續(xù)藥物用于序貫治療。雖然近幾年整個(gè)抗菌藥物領(lǐng)域的研制速度減緩，但致力于提高對(duì)革蘭陽性菌活性、增加抗銅綠假單胞菌、厭氧菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）敏感性的新型頭孢菌素類抗生素，尤其是口服頭孢菌素的研究仍在有序進(jìn)行中。本文對(duì)口服頭孢菌素的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

1 口服頭孢菌素的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀[1-4]

根據(jù)抗菌譜、抗菌活性以及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，口服頭孢菌素分為三代，第一代以頭孢氨芐、頭孢羥氨芐和頭孢拉定為代表，對(duì)革蘭陽性菌，包括對(duì)青霉素敏感和耐藥的產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌等有廣泛的抗菌活性，對(duì)大腸埃希菌、流感嗜血桿菌和奇異變形桿菌有一定的抗菌活性；第二代口服頭孢菌素抗革蘭陰性菌的活性明顯增強(qiáng)，對(duì)革蘭陽性菌的作用與第一代相似或略低，臨床常用品種為頭孢呋辛酯、頭孢克洛和頭孢丙烯，其中頭孢丙烯對(duì)金黃色葡萄球菌的體外抗菌活性優(yōu)于頭孢呋辛和頭孢克洛，對(duì)鏈球菌和流感嗜血桿菌的作用與頭孢呋辛和頭孢克洛相似；第三代口服頭孢菌素多開發(fā)于20世紀(jì)90年代，包括頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢妥侖酯、頭孢他美酯、頭孢地尼和頭孢布烯，突出特點(diǎn)在于對(duì)革蘭陰性菌具有較強(qiáng)的抗菌作用，其中一些品種對(duì)革蘭陽性菌亦具有優(yōu)良的抗菌活性，但對(duì)銅綠假單胞菌和MRSA效果差。

社區(qū)呼吸系統(tǒng)感染最常見的致病菌是肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，約占整個(gè)致病菌總數(shù)的50%～60%，泌尿系統(tǒng)感染最常見的致病菌為大腸埃希菌，而金黃色葡萄球菌是引發(fā)皮膚軟組織感染的主要致病菌。如前所述，不同代別的頭孢菌素抗菌譜各不相同，其臨床適應(yīng)證也因此不同。第一、二代口服頭孢菌素對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌屬細(xì)菌和部分革蘭陰性菌具有高度的敏感性，可用于輕度和部分單純中度社區(qū)性感染，包括上、下呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染和皮膚軟組織感染等，由于對(duì)術(shù)后感染的常見致病菌金黃色葡萄球菌具有良好的作用，一、二代口服頭孢菌素同時(shí)被推薦為外科預(yù)防術(shù)后感染用藥之一。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎、蜂窩織炎等感染，一代口服頭孢菌素的臨床有效率約為85%～90%；對(duì)于敏感致病菌引起的下呼吸道感染和尿路感染，頭孢呋辛酯和頭孢克洛具有良好的治療效果；應(yīng)用頭孢丙烯和頭孢克洛治療急性下呼吸道感染，有效率分別達(dá)到97.5%和96.2%。第三代口服頭孢菌素的突出特點(diǎn)在于對(duì)革蘭陰性桿菌抗菌活性明顯增加，優(yōu)于第一代和第二代，抗菌譜和抗菌活性與靜脈制劑相似，其中一些品種對(duì)革蘭陽性菌的作用甚至優(yōu)于靜脈制劑。正是由于具有如上特點(diǎn)，三代口服頭孢菌素的臨床適應(yīng)證較一、二代更為廣泛，可用于革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌引起的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)，皮膚軟組織及術(shù)后感染。國內(nèi)外大量文獻(xiàn)顯示，三代口服頭孢菌素具有良好的臨床治療效果，頭孢泊肟酯治療下呼吸道細(xì)菌性感染和泌尿系統(tǒng)感染的有效率為90.0%，治療皮膚軟組織感染的有效率為86.4%。由于具有相似的抗菌譜和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，口服頭孢菌素可用于某些原來需要靜脈用藥的患者，如每日單次口服頭孢布烯與靜脈使用頭孢他啶和頭孢曲松在治療急性腎盂腎炎的臨床療效上無顯著差異。

2 口服頭孢菌素的研究進(jìn)展

2.1 口服頭孢菌素 PK/PD相關(guān)研究[5-12]

抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）研究綜合考慮藥物進(jìn)入人體后藥代動(dòng)力學(xué)過程對(duì)抗菌藥物殺菌作用的影響，不同類別抗菌藥物發(fā)揮抗菌作用所關(guān)聯(lián)的PK/PD參數(shù)各異，頭孢菌素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，臨床治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)為T＞M IC，即藥物濃度大于最小抑菌濃度的時(shí)間占給藥間隔的百分比，當(dāng)藥物的T＞M IC＞40%時(shí)，能夠達(dá)到良好的臨床治療效果?；谶@一理論基礎(chǔ)，近年來國內(nèi)外開展了許多口服頭孢菌素的PK/PD研究，目的在于了解當(dāng)前給藥方案是否能夠達(dá)到預(yù)期治療目的。結(jié)果顯示，對(duì)常見社區(qū)感染病原菌，頭孢地尼100 mg 1日3次的給藥方式，對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）、表皮葡萄球菌的T＞M IC為50%、對(duì)化膿性鏈球菌、青霉素敏感的肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、超廣譜-內(nèi)酰胺酶陰性的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的T＞M IC為100%，可以獲得較好的臨床治療效果。頭孢泊肟100 mg，1日2次口服，對(duì)葡萄球菌以外的大多數(shù)細(xì)菌的T＞M IC值能夠達(dá)到給藥間隔的40%以上。頭孢妥侖酯200 mg，1日2次口服，對(duì)肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌的T＞M IC值能夠達(dá)到給藥間隔的83%和95%，可以獲得較好的臨床治療效果，若200 mg，1日3次口服，頭孢妥侖酯的抗葡萄球菌的臨床效果與頭孢地尼相似。頭孢布烯是口服頭孢菌素中PK/PD性能最好的，400 mg 1日1次口服，能夠達(dá)到T＞M IC的有效值，具有良好的臨床治療效果。頭孢克洛作為第二代頭孢菌素，由于其本身藥物特性以及長期臨床應(yīng)用，細(xì)菌對(duì)該藥敏感性較低，雖然口服頭孢克洛吸收迅速，血藥濃度較高，但250 mg每日3次的用藥方法，對(duì)大多數(shù)細(xì)菌仍不足以達(dá)到有效的T＞M IC時(shí)間，僅對(duì)化膿性鏈球菌、青霉素敏感肺炎鏈球菌可達(dá)到或接近給藥間歇40%左右的T＞M IC時(shí)間，臨床作為社區(qū)感染治療選擇藥物，有必要提高用藥劑量，較合理的口服給藥方案為500 mg每日 4次。另一個(gè)二代頭孢菌素品種頭孢丙烯 500 mg每日1次給藥，對(duì)確診為社區(qū)獲得性呼吸道化膿鏈球菌引起的感染可有較好的療效，但對(duì)于肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和MSSA等，建議增加給藥次數(shù)或增大單次給藥劑量，以保證及時(shí)控制感染。

2.2 在研的口服頭孢新品種[13-18]

以下為在研的口服頭孢菌素新品種，目的在于提高對(duì)各種致病菌的抗菌活性，尤其是增加對(duì)革蘭陽性菌、銅綠假單胞菌、厭氧菌和MRSA敏感性。

2.2.1 頭孢唑肟丙匹酯（ceftizoxime alapivoxil，AS-924，Y-020）為氨基丙氨酸類頭孢菌素類抗生素，是頭孢唑肟的酯化雙功能前體藥物，其頭孢母核4位、7位分別引入特戊酸甲酯、L-丙氨酸，可口服給藥且吸收好，對(duì)革蘭陽性菌和陰性菌都有抗菌活性，對(duì)肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌抗菌活性強(qiáng)。

2.2.2 頭孢卡奈達(dá)酯 (cefcanel daloxate，KY-109)是頭孢卡奈的雙酯型雙功能口服前體藥物，其對(duì)MSSA和表皮葡萄球菌有良好的抗菌活性，但對(duì)MRSA無效。

2.2.3 RWJ-442831是由M icrocid與R.W.Johnson合作開發(fā)的品種，是RWJ-54428的水溶性前體藥物，可用于口服給藥，給藥后90%的RWJ-442831能快速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚晕颮WJ-54428，且RWJ-54428是RWJ-442831已知的唯一代謝物。體外RWJ-54428對(duì)包括MRSA、耐萬古霉素腸球菌(VRE)和耐青霉素肺炎球菌(PRSP)等多種耐藥菌在內(nèi)的革蘭陽性菌有較好的抗菌活性，對(duì)青霉素敏感及耐藥肺炎球菌的活性比頭孢曲松和頭孢噻肟更好，對(duì)非敏感型肺炎鏈球菌 (PNSP)的治療有重要的作用；體內(nèi)研究顯示，RWJ-54428對(duì)肺炎鏈球菌的活性優(yōu)于頭孢噻肟和青霉素，對(duì)MRSA的活性與同劑量的萬古霉素相似。

2.2.4 RWJ-333441是在RWJ-54428基礎(chǔ)上修飾、優(yōu)化而得到的新頭孢菌素類化合物，為了提高其水溶性以便胃腸外給藥，在C-3位的氨基進(jìn)行氨基?；玫锦０费苌颮WJ-333442。體外試驗(yàn)表明RWJ-333441表現(xiàn)出了良好的體外抗菌活性(包括MRSA、MSSA和PRSP)，體內(nèi)試驗(yàn)顯示RWJ-333442對(duì)MRSA鼠模型的安全性增高，抗菌效果與抗生素后效應(yīng)與RWJ-54428和萬古霉素相似，而藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)較RWJ-54428更好。

2.2.5 LB10827是由LG Chem公司研發(fā)的原藥型口服頭孢菌素類化合物。體外試驗(yàn)顯示，它對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且對(duì)大多數(shù)呼吸道病原菌有良好的抗菌活性，對(duì)肺炎鏈球菌的抗菌活性比頭孢地尼、頭孢泊肟、頭孢呋辛活性高8～16倍，對(duì)PRSP的抗菌活性比其他口服頭孢菌素高4～32倍，對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性優(yōu)于對(duì)照的口服頭孢菌素或活性相當(dāng)。

2.2.6 SC-002是由 Taisho Pharmaceutical研發(fā)的新型口服頭孢菌素類化合物，在其結(jié)構(gòu)中C-3位具備唯一的噻二唑乙烯基。相對(duì)于頭孢地尼等口服頭孢菌素，SC-002對(duì)革蘭陽性菌和陰性菌均顯示出良好的抗菌活性，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)菌株的抗菌活性至少比頭孢地尼高16倍，特別是對(duì)摩氏摩根菌和流感嗜血菌，抗菌活性比頭孢地尼高8～64倍，對(duì)某些β-內(nèi)酰胺耐藥菌株的活性高于頭孢地尼。

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