孟祥儉，鄔穎華

(1.武警重慶總隊(duì)醫(yī)院消化科，重慶 400061; 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041)

丙型肝炎(hepatitis C)是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的一種進(jìn)展較慢的傳染病，可導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的發(fā)生，病死率較高。目前全球已超過(guò)1.7億人感染HCV[1]，且每年有300萬(wàn)～400萬(wàn)新增病例，其中約70% ～90%的患者形成慢性感染，30%發(fā)展為進(jìn)展性肝病，包括肝硬化或肝癌[2]。我國(guó)HCV的感染率約為3.2%[3]。HCV感染正在成為危害人類健康的嚴(yán)重問(wèn)題。慢性丙型肝炎治療的目標(biāo)是根除或長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，減輕肝內(nèi)炎癥和纖維化，最終阻抑肝硬化、肝癌和肝衰竭的發(fā)生，因此，抗病毒治療是關(guān)鍵，而目前標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療方案是干擾素(IFN)聯(lián)合利巴韋林。為了提高慢性丙型肝炎抗病毒療效，尤其是提高難治性慢性丙型肝炎的治療效果，近年來(lái)一些抗病毒藥物，特別是HCV特異性靶向抗病毒(STAT－C)藥物不斷被開(kāi)發(fā)并相繼進(jìn)入臨床研究，在此對(duì)其中一些熱點(diǎn)藥物的臨床研究進(jìn)行綜述。

1 干擾素

干擾素(interferon，IFN)是多種免疫活性的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，對(duì)病毒有抑制作用。目前，標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療方案是干擾素聯(lián)合利巴韋林，其中干擾素包括普通干擾素α、復(fù)合干擾素和聚乙二醇化干擾素α(PEG－IFNα)。有臨床研究表明，普通干擾素α治療慢性丙型肝炎結(jié)束時(shí)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)酸酶(ALT)復(fù)常率及HCV－RNA陰轉(zhuǎn)率約為50%，停藥后3～6個(gè)月半數(shù)反跳[4－5]。與普通干擾素α相比，長(zhǎng)效干擾素α的持續(xù)抗病毒效率更高，48周的長(zhǎng)效干擾素α和利巴韋林聯(lián)合治療后有效率可增加45% ～55%。鞏亞瑩[6]將52例慢性丙型肝炎患者隨機(jī)分為兩組，治療組為22例，肌肉注射干擾素α 300萬(wàn)U、每日1次，連續(xù)15 d后改為隔日1次，口服利巴韋林片600～900 mg/d，皮下注射胸腺肽1.6 mg、每周2次;對(duì)照組30例，使用干擾素α和利巴韋林片(方法同治療組)，不使用胸腺肽;療程均為48周。結(jié)果治療組在停藥后12周、24周后血清HCV RNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率也低于對(duì)照組(P＜0.05)，表明三聯(lián)療法治療丙型肝炎減少了HCV RNA在體內(nèi)的復(fù)制，從而使停藥后的復(fù)發(fā)率降低。在新型干擾素的研究中，白蛋白－α－干擾素已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。已有臨床試驗(yàn)表明，針對(duì)基因1型的慢性丙型肝炎初治患者，每2周應(yīng)用1次900μg的白蛋白－α－干擾素或每4周應(yīng)用1次1200μg，療效可達(dá)到51% ～58%，與180μg的聚乙二醇化干擾素 α －2α(PEG－α－2a)相比療效無(wú)明顯差異，但用藥間隔時(shí)間明顯延長(zhǎng)。其他正在研究的干擾素α包括高度純化的多亞型－α－干擾素Multiferon和應(yīng)用了納米技術(shù)的 Medusa α－干擾素[7]。

2 利巴韋林前體藥物

利巴韋林是廣譜抗病毒藥物，單獨(dú)應(yīng)用于慢性丙型肝炎的抗病毒治療幾乎無(wú)效，但與干擾素聯(lián)合使用可顯著提高抗病毒療效，溶血性貧血是其主要不良反應(yīng)。Taribavirin是利巴韋林的前體，可在肝內(nèi)酶的作用下轉(zhuǎn)化為利巴韋林，因此可增加肝內(nèi)藥物的濃度。兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究也顯示，聚乙二醇化干擾素α－2b(PEG－IFNα－2b)或聚乙二醇化干擾素 α－2a(PEG－IFNα－2a)聯(lián)合固定劑量的taribavirin治療組療效遜于相應(yīng)聚乙二醇化干擾素α(PEG－IFNα)聯(lián)合按體重給予的利巴韋林治療組[8－9]。進(jìn)一步分析研究資料發(fā)現(xiàn)，接受較高劑量taribavirin的患者，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)與利巴韋林組相仿[10]。Lawitz等[11]近期進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅱb期臨床研究，比較按體重給予taribavirin(20，25，30 mg/kg)以及利巴韋林800～1400 mg/d聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α－2b(PEG－IFNα－2b)治療基因Ⅰ型初治丙型肝炎患者的療效和安全性，24周的中期研究結(jié)果顯示，應(yīng)用taribavirin 30 mg/kg以下劑量可能會(huì)大大降低貧血發(fā)生率，而療效也更理想。Taribavirin由于療效較好、副作用較低，在未來(lái)將可能替代利巴韋林成為治療丙型肝炎的重要藥物。

3 治療性疫苗

治療性疫苗研發(fā)是HCV免疫治療中最受關(guān)注的領(lǐng)域。15%～25%的HCV感染者可自發(fā)清除病毒，提示病毒清除與特異性免疫應(yīng)答有關(guān)，因此有望實(shí)現(xiàn)免疫重建。從目前的研究現(xiàn)狀看，無(wú)論是預(yù)防性還是治療性疫苗都還在進(jìn)一步探索中，不過(guò)疫苗治療HCV已不再是一種假設(shè)，治療性疫苗用于慢性HCV感染大有前景?，F(xiàn)階段正進(jìn)行臨床試驗(yàn)的治療性疫苗有InnoVac－C，IC－41，Chron-Vaec－C等。InnoVac－C是重組GPE1疫苗，在健康人群和慢性感染患者體內(nèi)均能誘導(dǎo)E1特異性的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。在35例Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，大部分受試治療者的狀況較穩(wěn)定且纖維化得到一定改善，但未能觀察到體內(nèi)HCV RNA水平的降低。IC－41是一種多肽疫苗，在健康人群和感染慢性化患者體內(nèi)均能引發(fā)細(xì)胞免疫。針對(duì)IC－41的50例慢性HCV感染基因1型患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，疫苗治療者均能使HCV RNA少量降低;疫苗劑量增大時(shí)，病毒載量降低更明顯。InnoVac－C是DNA疫苗，能增加DNA疫苗的免疫原性。正在進(jìn)行的通過(guò)EP導(dǎo)入InnoVac－C疫苗的Ⅱ期臨床觀察，研究對(duì)象是12例未經(jīng)治療的基因1型、病毒載量較低的HCV慢性感染者，從低劑量組中觀察到疫苗安全、可靠。

4 蛋白酶抑制劑

目前開(kāi)發(fā)的主要是針對(duì)HCV非結(jié)構(gòu)蛋白NS3－4A的蛋白酶抑制劑，主要包括 telaprevir，boceprevir，MK－7009 等，分述如下。

Telaprevir為HCV蛋白酶特異抑制劑，是根據(jù)HCV分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行推理性藥物設(shè)計(jì)的一種分子。Telaprevir是一種仿肽類藥物，模仿被病毒蛋白酶剪切的HCV多肽，這個(gè)步驟是HCV復(fù)制所必需的。Telaprevir帶有親電子的絲氨酸捕獲結(jié)構(gòu)，可與蛋白酶中具有催化作用的絲氨酸殘基形成共價(jià)鍵，從而抑制其活性。Zeuzem等[12]完成了一項(xiàng)大樣本、隨機(jī)、多中心、安慰劑對(duì)照Ⅱb期HCV基因1型初治患者的臨床研究，當(dāng)聚乙二醇化干擾素α－2a(PEG－IFNα－2a)、利巴韋林與telaprevir三聯(lián)治療12周后，再停用telaprevir，不論是否后續(xù)使用聚乙二醇化干擾素α－2a加利巴韋林鞏固治療，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率均在60%以上，顯著高于48周聚乙二醇化干擾素α－2a加利巴韋林治療組(46%)和12周聚乙二醇化干擾素α－2a加 Telaprevir治療組(36%)。結(jié)果表明，telaprevir具有顯著抑制HCV復(fù)制的能力。telaprevir對(duì)HCV具有特異靶向作用，可能代表丙型肝炎治療的新時(shí)代。

Boceprevir是另一種NS3蛋白酶抑制劑。Sarrazin等[13]評(píng)估了boceprevir單藥和聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α對(duì)26例慢性HCV感染患者的安全性和耐受性，這些患者對(duì)聚乙二醇化干擾素α單獨(dú)或聯(lián)合利巴韋林治療均無(wú)療效反應(yīng);單藥治療1周，boceprevir口服每日600 mg組的HCV RNA降低了1.08個(gè)log10值，每日1200 mg組降低了1.61個(gè)log10值，每日1200 mg組聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α，2周后HCV RNA平均降低了2.68個(gè)log10值，提示boceprevir聯(lián)用聚乙二醇化干擾素α對(duì)聚乙二醇化干擾素α單獨(dú)或聯(lián)合利巴韋林治療無(wú)反應(yīng)的患者仍然有效。另一項(xiàng)boceprevir聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α－2b的研究，是加用較低劑量的利巴韋林(400～1000 mg)，結(jié)果獲得了較低的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率和出現(xiàn)了較高的病毒學(xué)突破[14]。因此，與telaprevir的臨床研究類似，利巴韋林在boceprevir的抗病毒治療中是不可或缺的，應(yīng)用合適的劑量可顯著增加療效。Boceprevir的主要不良反應(yīng)為乏力、貧血、頭痛、味覺(jué)改變、惡心、腹瀉、發(fā)熱、寒顫等，但均較輕微。

MK－7009是一種競(jìng)爭(zhēng)性NS3－4A蛋白酶抑制劑。Lawitz等[15]對(duì)40例HCV基因1型初治或經(jīng)治患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅰb期臨床研究，主要給予MK－7009不同劑量單藥治療8 d，停藥后隨訪14 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)最高的HCV RNA下降，見(jiàn)于MK－7009700 mg 2次/d高劑量組，平均下降 4.6 log10 IU/mL。與telaprevir在Ⅰb期研究中HCV RNA下降4.4 log10 IU/mL類似[16]，顯示MK－7009有很強(qiáng)的病毒抑制效應(yīng)。MK－7009與聚乙二醇化干擾素α加利巴韋林聯(lián)合治療的Ⅱa期研究己在進(jìn)行中，頭痛、惡心、腹瀉是其主要副作用，但無(wú)劑量依賴關(guān)系。

HCV－796是一種HCV RNA依賴的RNA多聚酶抑制劑，已有研究證實(shí)其單一療法時(shí)對(duì)多種HCV基因型具有抗病毒活性。Villano等報(bào)道HCV－796聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α與單用HCV－796的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)顯著差異，但聯(lián)合用藥后降低血漿HCV RNA水平的作用顯著;常見(jiàn)的不良事件明顯與干擾素相關(guān);HCV－796聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α－2b對(duì)各基因型病毒均有抗病毒活性，且均較兩藥單用療效顯著[17]。HCV－796在體外及動(dòng)物模型中也顯示出良好的抗病毒活性。

Debio－025是一種口服的蛋白酶抑制劑，在體外具有較強(qiáng)的抗HCV活性。Flisiak等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)人類獲得性免疫功能缺陷病毒(HIV)和HCV混合感染患者的隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照研究，觀察Debio－025對(duì)HCV病毒載量的影響，應(yīng)用Debio－0251200 mg、2次/d治療14 d后，平均病毒載量下降3.6 log10 IU/mL。體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，Debio－025對(duì) HCV1，2，3，4基因型都有抗病毒活性。在治療HCV合并HIV感染者的隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照試驗(yàn)中，Debio－0251200 mg、2次 /d治療 HCV 基因 1，3，4型 2周，HCV RNA 的平均滴度下降3.6 log10值，CypB在外周血單核細(xì)胞中的水平顯著下降，主要不良反應(yīng)為高膽紅素血癥[19]。

NM283是一種新的抗病毒藥物。有學(xué)者報(bào)告了NM283聯(lián)合聚乙二醇化干擾素，治療HCV基因1型初治患者24周和48周的Ⅱb期試驗(yàn)，治療4～12周時(shí)病毒下降率與NM283的劑量相關(guān)，12周時(shí)大多數(shù)患者的HCV RNA水平在可檢測(cè)限以下，治療終點(diǎn)(48周)的部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示NM283聯(lián)合聚乙二醇化干擾素可保持HCV RNA的持續(xù)抑制，且耐受良好[20]。NM283有可能成為將來(lái)聯(lián)合方案的一種藥物。

R7128是一種核苷類似物聯(lián)合酶抑制劑PSI－6130的前體，體外研究顯示其對(duì)HCV基因1，2，3，4型均有活性。一項(xiàng)臨床研究顯示，以R7128聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α－2a加利巴韋林治療基因1型初治患者，85%的患者治療4周時(shí)HCV RNA陰轉(zhuǎn)[21]。Rodriguez－Torres等[22]對(duì)81例HCV基因1型初治患者進(jìn)行了一項(xiàng)R7128不同劑量、隨機(jī)分組、安慰劑對(duì)照研究，R7128的使用劑量分別為500，1000，1500 mg 2次/d，均聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α－2a加利巴韋林，治療4周時(shí)1000 mg和1500 mg 2次/d組均獲得最高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，分別為88%和85%，在1a和1b基因亞型之間無(wú)顯著性差異。

5 中藥與中藥制劑

用中藥與中藥制劑治療慢性丙型肝炎有一定作用，如五味子類、甘草酸類、山豆根類、垂盆草、齊墩果酸等。五味子類包括五味子、聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇以及苦參素等，具有明顯降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)酸酶、減輕肝臟病損傷、增強(qiáng)肝臟解毒功能等作用，對(duì)于改善癥狀、減輕病情和患者心理負(fù)擔(dān)有一定的幫助。艾黎[23]將68例慢性丙型肝炎患者隨機(jī)分為兩組，Ⅰ組聚乙二醇化干擾素α 180μg肌肉注射、1次/周，利巴韋林片口服0.3 g、每日3次，苦參素注射液1200 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注治療，除不加苦參素外Ⅱ組與Ⅰ組相同，療程均為24周，定期復(fù)查肝功能，觀察癥狀、體征改善和不良反應(yīng)發(fā)生情況;結(jié)果表明聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合利巴韋林和苦參素治療慢性丙型肝炎能有效改善肝功能、減少不良反應(yīng)的發(fā)生?？鄥⑺鼐哂斜８谓得?、抗癌、升高白細(xì)胞、抗心律失常等多種藥理作用，且不良反應(yīng)較少。有研究證實(shí)，苦參素對(duì)干擾素治療病毒性肝炎引起的白細(xì)胞減少和血小板降低具有對(duì)抗作用，且有升高細(xì)胞、血小板、白蛋白的作用，并可減少腔道出血、全身感染、頑固性腹腔積液、感染性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[24－25]。因此，將干擾素與苦參素聯(lián)合治療可有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生，具有協(xié)同治療的作用。

6 結(jié)語(yǔ)

干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療改善了慢性丙型肝炎的預(yù)后，但問(wèn)題并未完全得以解決，現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)難治性患者療效較差，因此進(jìn)一步研發(fā)新的藥物，以提高慢性丙型肝炎抗病毒的療效非常必要。Taribavirin由于療效較好、副作用較低，未來(lái)將可能替代利巴韋林成為治療丙型肝炎的重要藥物。HCV特異性靶向抗病毒類藥物具有強(qiáng)大抑制病毒復(fù)制的能力，與干擾素加利巴韋林聯(lián)合治療，可以獲得更高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，并且可以縮短獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者的治療的時(shí)間。蛋白酶抑制劑或聚合酶抑制劑類單藥應(yīng)用，容易產(chǎn)生耐藥。HCV特異性靶向抗病毒類藥物在使用劑量、給藥次數(shù)、聯(lián)合方式、副反應(yīng)等方面仍需更多的研究。除現(xiàn)有的HCV特異性靶向抗病毒藥物外，針對(duì)HCV新靶位的藥物，如NS5A蛋白酶抑制劑BMS 790052[26]也處于研發(fā)中。因此，將來(lái)會(huì)有更多的藥物可供臨床選擇，以期獲得更滿意的抗病毒療效。

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