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載藥磁性納米微粒靶向治療惡性腫瘤的研究與臨床應(yīng)用﹡

2011-08-15 00:53朱藍(lán)玉雍嫻婷閆建義于增國
中國醫(yī)藥科學(xué) 2011年19期
關(guān)鍵詞:載藥阿霉素微粒

朱藍(lán)玉 雍嫻婷 遲 慶 閆建義 于增國

大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院,遼寧大連 116622

傳統(tǒng)治療惡性腫瘤的化療藥物具有在體內(nèi)呈全身性分布、選擇性差、毒副作用大等諸多缺陷,所以在殺滅惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也不可避免地?fù)p傷正常細(xì)胞,產(chǎn)生極為嚴(yán)重的毒副作用,常常導(dǎo)致治療的失敗[1-2]。因此,過去的十余年間人們在不斷地探索惡性腫瘤的治療過程中,曾試圖通過改變藥物在體內(nèi)的分布,減少毒副作用,進(jìn)而提高治療效果,這一具有創(chuàng)新性治療惡性腫瘤的研究思路,隨著納米材料和納米技術(shù)的發(fā)展而成為可能。一種將載藥磁性納米微粒用作抗腫瘤治療,使藥物能夠在體內(nèi)定點(diǎn)釋放,從而達(dá)到靶向給藥治療的新技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生[3-5],并越來越受到國內(nèi)外醫(yī)藥學(xué)界的高度重視,與其相關(guān)的研究也取得了很大進(jìn)展,為攻克腫瘤帶來了全新的希望。現(xiàn)就載藥磁性納米微粒的研究及其靶向治療惡性腫瘤應(yīng)用情況進(jìn)行綜述。

1 磁性納米微粒及其主要特性

根據(jù)近年來的研究表明,磁性納米微粒大致有以下幾個(gè)方面的主要特性。

1.1 微粒性

磁性納米微粒是一種粒徑為納米量級的磁性固體顆粒,其粒徑大小一般在10~100 nm之間,通常所用的磁性微粒有Fe3O4磁粉、純鐵粉、磁鐵礦等[6]。研究表明,適當(dāng)粒徑的磁性納米微粒有助于靶向作用充分發(fā)揮,其靶向性與粒徑的大小有關(guān)[4]。當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)的磁性納米微粒粒徑<10 nm時(shí),易大量外滲或從腎臟排泄而被迅速清除;粒徑>200 nm時(shí),會(huì)被脾臟扣留或被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)中的巨噬細(xì)胞所吞噬;而粒徑在10~100 nm之間的磁性納米微粒則具有粒徑小,磁響應(yīng)好,在體內(nèi)不聚集,不堵塞微血管造成栓塞,又可逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬,且能夠穿透毛細(xì)血管,保證了其在特定靶向組織中能有效而均勻分布。并且,也是靜脈注射理想的磁性納米微粒,并擁有最長的血液循環(huán)時(shí)間[7-8]。

1.2 磁控性

將磁性納米微粒均勻分散在基載液中便可形成一種穩(wěn)定的膠狀液體,該液具有固體磁性材料的磁性和液體流動(dòng)性,可隨血液循環(huán)而流動(dòng),其流動(dòng)性方向可以由外磁場定向定位[9]。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),應(yīng)用磁性靶向過程是血管內(nèi)血流對微粒產(chǎn)生的力和磁鐵產(chǎn)生磁力的競爭過程,當(dāng)磁力大于毛細(xì)血管的線性血流速率(0.05 cm/s)時(shí),磁性載體則被截留在靶部位。而當(dāng)血流速率為(0.05~0.1 cm/s)時(shí),在0.8T(8000GS)的外磁場作用下,就足以使含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%(g/g)的磁性載體全部滯留[4,10]。因此,利用其磁控性,即可達(dá)到局部靶向定位控制作用[11]。

1.3 低或無毒性

磁性納米微??缮锝到猓S多研究證明[12-13],超順磁鐵氧體或超細(xì)鐵粒子在動(dòng)物體內(nèi)是無毒的。文明等[14]通過自制納米級超順磁性氧化鐵(SPIO)對小鼠急性中毒作用進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察,證明給藥后小鼠各臟器(肝、脾、腎、心、肺、骨髓)細(xì)胞均無水腫、變性、壞死等改變以及鐵顆粒沉著情況,說明磁性納米微粒屬于實(shí)際無毒級別的化合物,適合臨床應(yīng)用。

1.4 生物相容性

若將磁性納米微粒其表面涂覆各種天然或有機(jī)合成的大分子材料,便可使其具有更好的生物相容性,成為無免疫原性、無抗原性、能夠抵抗血漿蛋白質(zhì)的調(diào)理作用、易于生物降解以及良好的膠體穩(wěn)定性等特點(diǎn)[8],這對于保證其在體內(nèi)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和較高的生物安全性是十分重要。

1.5 載藥量和包封率

已證實(shí)磁性納米微粒具有較高的載藥量和包封率,能在保證療效的前提下減少給藥劑量,并能提高藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性和生物利用度[4]。

鑒于磁性納米微粒所具備上述各種獨(dú)特的性質(zhì)以及與生物醫(yī)學(xué)相關(guān)功能,因此,在腫瘤治療學(xué)領(lǐng)域的靶向給藥方面表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)越性。

2 載藥磁性納米微粒與靶向性給藥的研究

載藥磁性納米微粒是將藥物、生物活性物質(zhì)或治療放射性核素等包裹于磁性納米微粒內(nèi)或吸附、連接于磁性納米微粒表面,再溶解于材料基質(zhì)中而構(gòu)成,其大小為納米級[15]。當(dāng)這種載藥磁性納米微粒在外加磁場作用下富集于病變部位時(shí),微粒與藥物同時(shí)外滲,即離開血管進(jìn)入到病變組織中,藥物則以受控的方式從磁性納米微粒載體中釋放,然后在腫瘤組織的細(xì)胞或亞細(xì)胞水平上發(fā)揮藥效作用。早在20世紀(jì)60年代,就已有靶向磁性藥物制劑的概念,但由于當(dāng)時(shí)只能研制一些微米級的磁性藥劑,其應(yīng)用受到很大限制[16]。近年來,隨著納米材料和納米技術(shù)的發(fā)展,國內(nèi)外醫(yī)用納米材料領(lǐng)域研究的目光投向磁性納米微粒,由于其粒徑微性,具有磁可控性、生物相容性、無毒性和良好的載藥性等,使其在靶向給藥中的應(yīng)用成為可能。有實(shí)驗(yàn)表明,在外磁場控制時(shí),體外培養(yǎng)法磁場中心區(qū)瘤細(xì)胞全部脫落,而對原代細(xì)胞影響不大;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明磁場控制組瘤細(xì)胞內(nèi)有鐵磁粒子,組織間隙、細(xì)胞間質(zhì)可見鐵磁粒子屏障,限制了癌細(xì)胞擴(kuò)展,而對正常組織無影響或影響較小[11]。

Widder等[12]通過大鼠尾部模型詳細(xì)地研究了磁性納米微粒的靶向性,實(shí)驗(yàn)將鼠尾分成4部分,從尾尖起分別為T1、T2、T3、T4,以T3區(qū)作為靶段外加磁場,從T4段尾動(dòng)脈注射阿霉素磁球,外磁場作用30 min后處死大鼠并分別測靶區(qū)及其他器官的阿霉素含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)50%的磁性微球聚集在靶區(qū)(T3)內(nèi)。Lübbe等[17]使用包被磁性顆粒的脫水葡聚糖末端上帶負(fù)電的磷酸基團(tuán)與阿霉素上帶正電的氨基糖基結(jié)合,經(jīng)靜脈注入動(dòng)物體內(nèi),并在腫瘤部位皮膚提供1個(gè)0.8 T的恒定磁場,將載藥DMN定位于靶部位,并且動(dòng)物對結(jié)合和未結(jié)合阿霉素微粒都表現(xiàn)出較好的耐受性。在結(jié)腸癌、腎癌動(dòng)物模型中,在外加磁場的作用下能將藥物定位于腫瘤部位,腫瘤完全受抑。Goodwin等[18]通過豬的肝癌模型研究阿霉素磁性微球動(dòng)脈栓塞和藥物抗腫瘤療法的毒性,結(jié)果顯示肝癌細(xì)胞的壞死程度與栓塞程度呈正比,阿霉素不能在全身自由循環(huán)而成功地被控制在靶區(qū)。賈艷輝[19]采用兩種不同粒徑的載阿霉素磁性納米顆粒,證明了載阿霉素磁性納米顆??蛇x擇性地大量進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),卻很少進(jìn)入正常人胚肺細(xì)胞。何強(qiáng)芳等[20]通過對磁性氟尿嘧啶殼聚糖微球體外釋藥性能的研究,表明氟尿嘧啶的緩釋作用明顯,通過藥物釋放曲線可以看出,在藥物釋放初期沒有出現(xiàn)“暴釋”現(xiàn)象。這種緩慢釋放藥物的特點(diǎn),相當(dāng)于加長了藥物的作用時(shí)間,從而可有效地提高了治療效果。由此可見,載藥磁性納米微粒是治療腫瘤的理想劑型,在定向給藥方面具有諸多優(yōu)越特性,是適于臨床運(yùn)用的一種有效靶向治療手段[21]。

3 載藥磁性納米微粒在腫瘤治療學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用

1996年德國Cecilien醫(yī)院Lübbe等[22]首次將磁性靶向治療用于臨床試驗(yàn),試驗(yàn)采用表面載有阿霉素的磁性微粒對14位實(shí)體瘤患者進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)患者對磁性靶向藥物的耐受性很好,藥物在幾小時(shí)之內(nèi)都得到了釋放,并取得了較好的療效。美國FeRx公司將阿霉素?fù)饺胩艰F復(fù)合物微粒對32例肝癌患者進(jìn)行治療,成功的完成了Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn),顯示出碳鐵復(fù)合物微粒具有較好的靶向性、無明顯毒性。并通過對肝動(dòng)脈內(nèi)微粒的劑量試驗(yàn),確定了該方法的安全性、耐藥性、藥物動(dòng)力學(xué)及最大藥物劑量等因素。目前,已在全球范圍內(nèi)啟動(dòng)了治療肝細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[23]。

國內(nèi)近年來在磁性納米微粒靶向治療腫瘤方面,也相繼開展了一些臨床研究工作。王平康等[24]應(yīng)用自制含有抗癌藥物磁性載體膠液對手術(shù)無法切除的進(jìn)展期食管癌、口腔癌、舌癌、直腸癌等進(jìn)行局部注射治療,結(jié)果完全緩解率22.4%、部分緩解率67.2%,總有效率為89.7%,無效10.3%,所有患者均未出現(xiàn)明顯的毒副作用,表明磁性載體導(dǎo)向療法具有高效、安全、低毒、簡便等優(yōu)點(diǎn),是治療惡性腫瘤較為可行的新途徑。李艷等[25]亦以84例消化道惡性腫瘤患者為研究對象,通過在胃鏡直視下病灶局部注射阿霉素磁性蛋白微粒(ADMMAM),注射后立即在體表相應(yīng)部位加4 000高斯雙極磁場作用30 min,每周注射1次,6次為1個(gè)療程,經(jīng)過1~2個(gè)療程的治療,隨訪觀察24個(gè)月,其總有效率達(dá)80.95%。臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明,本療法磁性微粒滯留局部時(shí)間長,藥物濃度高、用量少,減少抗癌藥物的全身分布,較好的解決了藥物選擇性差的問題,且對腫塊型瘤腫療效好。陶凱雄等[26]采用自制的阿霉素磁性蛋白微球聯(lián)合外磁場靶向療法,對動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及55例進(jìn)展期胃癌的輔助化療作用進(jìn)行了研究,結(jié)果表明,靶向給藥2 h后動(dòng)物體內(nèi)靶區(qū)組織藥物濃度即達(dá)峰值,并長時(shí)間維持在高水平;阿霉素磁性蛋白微球在人類不同pH值胃液中能保持穩(wěn)定性;該靶向療法可改善患者癥狀,提高腫瘤切除率及術(shù)后增生率,作為進(jìn)展期胃癌患者術(shù)前輔助化療具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 問題與展望

顯然,載藥磁性納米微粒靶向給藥治療腫瘤是在常規(guī)化療方法基礎(chǔ)之上又一最具前景研究思路的化療治療手段,并以其增加藥物對靶細(xì)胞的指向性、藥理活性的專一性,降低對正常細(xì)胞的毒性和治療安全性等諸多優(yōu)越特性倍受國內(nèi)外學(xué)術(shù)界的關(guān)注,必將為惡性腫瘤的治療提供一個(gè)可靠而有希望的新策略。但將載藥磁性納米微粒應(yīng)用于腫瘤的治療還有待于更多的研究,有關(guān)不同部位腫瘤外磁場強(qiáng)度的定位與標(biāo)準(zhǔn)化,載藥磁性納米微粒在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué),以及磁性納米微粒在體內(nèi)積累所應(yīng)有的安全劑量等問題均需再做進(jìn)一步深入研究。隨著高分子材料學(xué)、電磁學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物工程學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展,必將加速推動(dòng)對磁性納米材料的基礎(chǔ)研究和在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用研究工作,使之進(jìn)入一個(gè)嶄新的發(fā)展階段并成為最有效的抗腫瘤靶向治療方法而應(yīng)用于臨床。

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