羅 聰，應(yīng)杰兒

腸道腫癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，大多數(shù)患者在診斷時(shí)已經(jīng)處于疾病晚期［1］?；熑允沁@些腫瘤的主要治療方法，但是化療的療效不盡如人意。分子靶向治療是近年來(lái)治療血液和實(shí)體腫瘤的新手段。分子靶向治療以腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，在發(fā)揮更強(qiáng)的抗癌作用的同時(shí)，減少對(duì)正常細(xì)胞的不良反應(yīng)，具有專一性和非細(xì)胞癌性的特點(diǎn)。隨著對(duì)存在于結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中分子生物學(xué)機(jī)制的研究，也逐步將這種治療手段應(yīng)用于結(jié)直腸癌的臨床治療實(shí)踐。

Folkman［2］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移依賴于新生血管生成，并提出了抗血管生成可以治療腫瘤的假說(shuō)，各種針對(duì)抗血管生成的靶向治療藥物相繼問世。其中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)受體抑制劑貝伐單抗 (Bevacizumab)在臨床實(shí)踐中取得了顯著的療效?，F(xiàn)就貝伐單抗在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用綜述如下。

1 VEGF及其受體在腫瘤發(fā)生中的作用

VEGF是目前所知道最強(qiáng)的直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的促血管形成因子［3］，能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生、蛋白酶的表達(dá)、抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和細(xì)胞重組，最終形成毛細(xì)血管。人的VEGF基因由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，其mRNA通過(guò)不同的剪切方式，編碼為不同的VEGF亞型，包括VEGF－A、VEGF－B、VEGF－D和VEGF－E，其中VEGF－A缺失外顯子6，而VEGF－B缺失外顯子 6和 7［4］。該基因的表達(dá)受葡萄糖、各種細(xì)胞因子 ［轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF)、血小板衍生因子(PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子－Ⅰ (IGF－Ⅰ)、重組人血管生成素 －2(Ang－2)、白介素 (IL) －1和IL－6］和外界因素的影響［5］。研究發(fā)現(xiàn)人體組織和腫瘤中主要以 VEGF－A和 VEGF－B為主［6］。VEGF受體 (VEGFR) 為酪氨酸激酶受體，分為VEGFR－1、VEGFR－2和VEGFR－3，除此之外，VEGF還有兩個(gè)輔助受體，分別為 Neuropilin －1(NRP1) 和Neuropilin－2(NRP2)。不同的VEGF可以與其不同受體相互作用。

VEGF－A是血管形成因子家族中最重要的成員，其作用于跨膜的酪氨酸激酶受體VEGFR－1和VEGFR－2。與配體結(jié)合后，受體產(chǎn)生二聚作用并引起胞質(zhì)激酶的自身磷酸化，對(duì)下游信號(hào)分子產(chǎn)生作用。在正常的內(nèi)皮組織中，VEGFR的表達(dá)是很低的;而在腫瘤組織中其表達(dá)水平明顯升高［7］。這是因?yàn)槟[瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移必須依賴豐富的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，新生血管的生成為營(yíng)養(yǎng)物及氧氣進(jìn)入腫瘤組織，把代謝產(chǎn)物運(yùn)出組織細(xì)胞外，并為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供了基本條件。

VEGF－A主要通過(guò)激活在腫瘤血管中過(guò)度表達(dá)的VEGFR－2起作用。由于VEGF－A在腫瘤發(fā)生過(guò)程中的重要地位，目前已成為抗血管生成治療的靶點(diǎn)。其中貝伐單抗就是針對(duì)VEGF－A的靶向抗血管生成藥物，有明顯抗腫瘤效果。

2 貝伐單抗及其抗癌機(jī)制

貝伐單抗是由羅氏公司研發(fā)的一種單克隆抗體。于2004年3月獲得了美國(guó)食品和藥品管理局 (FDA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市，是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抑制血管生長(zhǎng)的單克隆抗體藥物［8］。

貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，包含了93%的人類IgG片段和7%的鼠源結(jié)構(gòu)，人源化部分可以延長(zhǎng)其t1/2，降低其免疫原性。它的作用機(jī)制為:以VEGF為靶點(diǎn)，與內(nèi)源性的VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGFR，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少新生血管的形成，從而阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的血液、氧氣和其他營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，限制腫瘤的生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤作用［9］。

3 貝伐單抗在結(jié)直腸癌治療中的作用

貝伐單抗是第1個(gè)被FDA批準(zhǔn)的治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (mCRC)的重組人VEGF抗體，其在臨床上取得了令人鼓舞的結(jié)果［10］。同時(shí)貝伐單抗與化療聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的療效和安全性已經(jīng)證實(shí)。隨機(jī)對(duì)照研究表明，與單純化療相比，無(wú)論是一線還是二線治療，化療聯(lián)合貝伐單抗均明顯提高治療有效率，延長(zhǎng)患者生存期［11－13］。目前，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)指南推薦貝伐單抗聯(lián)合 Folfox、FOLFIRI、CapeOX作為mCRC的一線化療方案，對(duì)于一線化療后進(jìn)展的mCRC，二線治療時(shí)推薦聯(lián)用貝伐單抗［14－15］。

Kabbinavar等［16］一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，入組104例mCRC患者，分別接受5－氟尿嘧啶 (5－Fu)/甲酰四氫葉酸 (LV)、5－Fu/LV+貝伐單抗 (5 mg/kg)和5－Fu/LV+貝伐單抗 (10 mg/kg)化療，三組的有效率分別為17%、40%和27%;中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為5.2、9.0、7.2個(gè)月。結(jié)果顯示加入貝伐單抗使常規(guī)5－Fu/LV療效明顯提高 (P=0.05)，且死亡風(fēng)險(xiǎn)下降37%。Hurwitz等［17］隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)將813例mCRC患者隨機(jī)給予貝伐單抗+伊立替康和安慰劑+伊立替康治療。結(jié)果顯示:兩組中位生存時(shí)間(MsT)分別為20.3個(gè)月和15.6個(gè)月(P＜0.001)，有效率分別為 44.8%和34.8%(P=0.004)。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)貝伐單抗加入到伊立替康可顯著提高mCRC患者的生存期。緊接著Hurwitz等報(bào)道了初治的mCRC患者中進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，患者隨機(jī)分為3組:伊立替康加安慰劑組、伊立替康加貝伐單抗和5－FU/LV加貝伐單抗。結(jié)果證明，伊立替康加貝伐單抗組中位生存期提高了5個(gè)月，有效率從35%提高到45%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存率提高70%。5－Fu/LV加貝伐單抗組患者客觀有效率、緩解時(shí)間、生存和毒性反應(yīng)時(shí)間明顯優(yōu)于單用伊立替康組［18］。

Hochster等［19］報(bào)道 TREE 臨床研究結(jié)果顯示貝伐單抗提高了含奧沙利鉑方案的有效率、總生存率、中位總生存期。Vieitez等［20］報(bào)道一組Ⅳ期結(jié)直腸癌85例患者應(yīng)用卡培他賓、伊立替康加上貝伐單抗治療，總有效率為65%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為13個(gè)月 (6～16個(gè)月)，中位總生存期達(dá)到22個(gè)月 (17～26個(gè)月)。可見貝伐單抗與CAPIRI方案聯(lián)合一線治療晚期結(jié)直腸癌可以獲得良好效果，且患者耐受性好。以上的各期臨床試驗(yàn)證實(shí)貝伐單抗結(jié)合化療藥物對(duì)結(jié)直腸癌具有很好的療效，值得臨床推廣。

在二線治療中，Giantonio等［21］比較了單獨(dú)應(yīng)用奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣 (FOLFOX4)或聯(lián)合高劑量貝伐單抗二線治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的療效。該試驗(yàn)納入829例既往接受過(guò)一種氟尿嘧啶類藥物和伊立替康治療的mCRC患者。結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX4+貝伐單抗組的中位總生存期為12.9個(gè)月，而單用FOLFOX4組和貝伐單抗組分別為10.8個(gè)月和10.2個(gè)月。FOLFOX4聯(lián)合貝伐單抗組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月，單用FOLFOX4組為4.7個(gè)月 (死亡風(fēng)險(xiǎn)比=0.61，P=0.0001)，單用貝伐單抗組為2.7個(gè)月。提示在二線治療中貝伐單抗聯(lián)合化療方案的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用FOLFOX4方案。進(jìn)一步證實(shí)了貝伐單抗在二線治療中有重要作用。

4 貝伐單抗的不良反應(yīng)

4.1 高血壓 VEGF可增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的產(chǎn)生，誘導(dǎo)一氧化氮的釋放，而一氧化氮為一類重要的舒血管物質(zhì)［22］。VEGF作為內(nèi)皮細(xì)胞特異性分泌蛋白，具有促進(jìn)血管舒張的作用，阻止VEGFR信號(hào)，減少血管舒張劑的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致血管阻力升高而使血壓升高，阻斷VEGF。VEGFR信號(hào)通路可引起毛細(xì)血管密度下降，使外周血管阻力增加，從而而使高血壓［23－24］。臨床研究證實(shí)貝伐單抗高血壓總發(fā)生率達(dá)30%，3、4級(jí)高血壓發(fā)生率3%～16%，嚴(yán)重高血壓 (＞26.7/14.7 kPa，200/110 mm Hg)發(fā)生率為7%，很少出現(xiàn)高血壓腦病或蛛網(wǎng)膜下腔出血［19］。Mourad 等［25］也證實(shí)貝伐單抗可引起血管內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙，導(dǎo)致微血管密度降低。18例患者接受貝伐單抗治療6個(gè)月后，均發(fā)生了內(nèi)皮功能障礙和微血管密度降低，并伴血壓升高。

4.2 蛋白尿 蛋白尿?yàn)樨惙慰怪委煹闹饕涣挤磻?yīng)，發(fā)生率為23%，主要是無(wú)癥狀的蛋白尿，3、4級(jí)蛋白尿甚至腎病綜合征罕見［15］。貝伐單抗導(dǎo)致蛋白尿的原因可能與腎臟對(duì)蛋白的濾過(guò)功能有關(guān)。腎小球?yàn)V過(guò)膜是濾過(guò)作用的主要部位，由足細(xì)胞、基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞組成。足細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF對(duì)維持裂孔膜的完整性有重要作用。而貝伐單抗則通過(guò)抑制足細(xì)胞VEGF的表達(dá)，引起多種腎小球和腎小管病變，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性增高，腎小球?yàn)V液中的蛋白質(zhì)增多，如果超過(guò)了腎小管的重吸收能力，還可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)所含的蛋白水解酶丟失，引起腎小管功能障礙，重吸收能力降低，最終導(dǎo)致蛋白尿。貝伐單抗引起蛋白尿的另一個(gè)機(jī)制是因其所致的高血壓導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓增高，濾過(guò)膜的通透性增加。

4.3 血栓形成 貝伐單抗可能會(huì)增加腦血管事件、心肌梗死、一過(guò)性缺血發(fā)作、心絞痛等事件發(fā)生的危險(xiǎn)性，尤其是貝伐單抗使動(dòng)脈血栓阻塞 (ATE)事件 (卒中、短暫缺血心臟病、心肌梗死和其他動(dòng)脈血管阻塞)發(fā)生率增加，而這些事件都是致命性的。貝伐單抗引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并抑制內(nèi)皮細(xì)胞的再生，從而破壞了內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露和多種細(xì)胞因子的聚集可促進(jìn)血栓形成;貝伐單抗引起一氧化氮和前列環(huán)素水平的降低，可促使血小板聚集;貝伐單抗通過(guò)介導(dǎo)產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素，增加血細(xì)胞比容和血液黏稠度，從而增加血栓風(fēng)險(xiǎn);貝伐單抗還能通過(guò)促進(jìn)腫瘤組織釋放促凝血物質(zhì)，增加致炎細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致?lián)p傷和原位血栓形成。Frank等［26］研究顯示，動(dòng)脈血栓栓塞事件總發(fā)生率加用貝伐單抗組為3.8%，單用化療組為1.7%。

4.4 出血 出血是貝伐單抗較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。VEGF是血管內(nèi)皮再生的重要調(diào)節(jié)劑，因此拮抗VEGF的作用可能降低內(nèi)皮的再生能力，導(dǎo)致出血，主要為輕度的皮膚黏膜出血和與腫瘤相關(guān)的出血。Sandler等［27］肺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，加用貝伐單抗組與單用化療組相比，出血發(fā)生率分別為4.4%和0.7% (P＜0.001)，同時(shí)貝伐單抗組15例出現(xiàn)治療相關(guān)死亡，其中5例 (1.2%)死于肺出血。

4.5 其他反應(yīng) 貝伐單抗還能引起一些罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括非穿孔性瘺管形成、下頜骨壞死、鼻中隔穿孔以及聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療時(shí)可能發(fā)生的微血管病溶血性貧血;其他罕見的、非嚴(yán)重不良反應(yīng)有乏力、疼痛、腹瀉、消化不良、口腔炎和厭食等癥狀。

5 結(jié)語(yǔ)

貝伐單抗是腫瘤分子靶向治療方面的巨大進(jìn)步，無(wú)論是單藥還是聯(lián)合化療，在治療結(jié)直腸癌中都取得了一定的療效，并隨著多項(xiàng)研究的深入，將進(jìn)一步確認(rèn)其療效及安全性。有別于其他細(xì)胞毒藥物，貝伐單抗有自己獨(dú)特的不良反應(yīng)，對(duì)于高血壓、出血、血栓栓塞或蛋白尿病史的患者而言，應(yīng)慎用貝伐單抗。相信隨著臨床研究的不斷深入，貝伐單抗在結(jié)直腸癌治療中將發(fā)揮其突出的作用，給患者帶來(lái)福音。

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