關(guān)于cGMP和cAMP與細(xì)胞分裂、分化及癌變關(guān)系的研究
2011-08-15 00:42:24堐榜琴張建國(guó)
中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志 2011年1期
堐榜琴 張建國(guó)
(山西生物應(yīng)用職業(yè)技術(shù)學(xué)院,太原 030031;1山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)腫瘤研究所,太原030031)
關(guān)于cGMP和cAMP與細(xì)胞分裂、分化及癌變關(guān)系的研究
堐榜琴 張建國(guó)1
(山西生物應(yīng)用職業(yè)技術(shù)學(xué)院,太原 030031;1山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)腫瘤研究所,太原030031)
將cGMP和cAMP調(diào)控細(xì)胞分裂與分化的過(guò)程,同DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄之間聯(lián)系起來(lái),發(fā)現(xiàn)復(fù)制過(guò)程中cGMP濃度較高,但必須有少量cAMP協(xié)同,轉(zhuǎn)錄過(guò)程中cAMP濃度較高,要求cGMP濃度達(dá)到最低點(diǎn)。cGMP與cAMP之間存在一個(gè)相互轉(zhuǎn)變的機(jī)制,細(xì)胞癌變就是二者互變機(jī)制受阻的結(jié)果。
cGMP; cAMP; 分裂與分化; 復(fù)制與轉(zhuǎn)錄; 癌變
cGMP(環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷)和cAMP(環(huán)磷酸腺苷)是細(xì)胞信息傳遞的第二信使,具有相反的生理效應(yīng),前者促進(jìn)細(xì)胞分裂,抑制細(xì)胞分化;后者則促進(jìn)分化,抑制分裂。二者相互拮抗,相互協(xié)調(diào),調(diào)控著細(xì)胞的增殖與分化[1],但是二者的生物效應(yīng)關(guān)系又經(jīng)常出現(xiàn)矛盾,比如細(xì)胞在分裂開(kāi)始階段,預(yù)期應(yīng)該是cGMP濃度升高,cAMP濃度下降,而實(shí)際情況卻總是出現(xiàn)相反的結(jié)果[2]。再比如人們預(yù)測(cè)癌細(xì)胞中cAMP的濃度會(huì)偏低,大多情況也確實(shí)如此,但在對(duì)G蛋白癌基因分析中,卻發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中cAMP水平升高[3]。作者經(jīng)過(guò)深入研究,發(fā)現(xiàn) cGMP和cAMP之間的關(guān)系,平行于DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄之間的關(guān)系,復(fù)制與轉(zhuǎn)錄兩個(gè)過(guò)程的交替轉(zhuǎn)換,恰好反映了cGMP與cAMP的濃度變化。二者之間存在著一個(gè)相互轉(zhuǎn)變機(jī)制,細(xì)胞癌變與互變機(jī)制受阻、造成cGMP絕對(duì)濃度過(guò)高相關(guān)。
1 cGMP與cAMP在各種細(xì)胞表型中的變化
1.1 在正常細(xì)胞中,cGMP的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于cAMP的濃度,通常比值在 1/10～1/100之間[4]。生理狀態(tài)下cAMP的濃度為0.1～1μm。
1.2 細(xì)胞在分裂過(guò)程中,二者的濃度隨細(xì)胞周期也作周期性變化,cAMP在 G1期濃度最大,在M期濃度最小,cGMP的濃度變化剛好與之相反[1]。
1.3 在腫瘤細(xì)胞中,cAMP濃度顯著降低[5],cGMP濃度顯著升高[6],二者比值明顯下降[7]。
1.4 細(xì)胞進(jìn)入老齡后,cAMP與cGMP的絕對(duì)量及活性都發(fā)生了改變,但二者的比值變化很小。這說(shuō)明二者比值的變化對(duì)細(xì)胞生化行為影響更大。
以上結(jié)果雖然有矛盾的方面,但總的趨向是:cGMP增大有利于細(xì)胞增殖,cAMP增大有利于細(xì)胞分化。
2 cGMP與cAMP同DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的關(guān)系
細(xì)胞的分裂與分化,源于DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄,細(xì)胞分裂必須伴有DNA的復(fù)制,而細(xì)胞分化則只需DNA的轉(zhuǎn)錄,可見(jiàn)分裂與復(fù)制相聯(lián)系,分化與轉(zhuǎn)錄相聯(lián)系。cGMP增大能夠促進(jìn)細(xì)胞分裂,它必然與復(fù)制有內(nèi)在聯(lián)系;cAMP增大能夠促進(jìn)細(xì)胞分化,所以它與轉(zhuǎn)錄相聯(lián)系。
復(fù)制與轉(zhuǎn)錄是相互依存的關(guān)系,復(fù)制前需要轉(zhuǎn)錄,通過(guò)轉(zhuǎn)錄為復(fù)制提供必要的物質(zhì)基礎(chǔ);復(fù)制過(guò)程中也需要轉(zhuǎn)錄,通過(guò)轉(zhuǎn)錄為新合成的DNA及時(shí)提供組蛋白;復(fù)制后更需要轉(zhuǎn)錄,通過(guò)轉(zhuǎn)錄使細(xì)胞進(jìn)一步分化。復(fù)制與轉(zhuǎn)錄又是相互對(duì)立的,復(fù)制需要DNA聚合酶與模板DNA相結(jié)合,而轉(zhuǎn)錄也需要RNA聚合酶與模板DNA相結(jié)合,同一個(gè)基因片段,同時(shí)接納兩種聚合酶,同時(shí)進(jìn)行復(fù)制與轉(zhuǎn)錄是不可能的。復(fù)制過(guò)程中合成組蛋白所需的轉(zhuǎn)錄,也只能在復(fù)制未進(jìn)行到的基因片段進(jìn)行?？梢?jiàn)復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的關(guān)系,完全體現(xiàn)了cGMP與cAMP之間的關(guān)系。
細(xì)胞在分裂開(kāi)始階段,也就是細(xì)胞周期的 G1期,為什么cAMP濃度會(huì)增大而不是減小呢?因?yàn)檫@個(gè)階段的主要任務(wù)是為DNA復(fù)制合成必要的酶和蛋白質(zhì),從本質(zhì)上說(shuō),這個(gè)過(guò)程屬于轉(zhuǎn)錄而不屬于復(fù)制,它當(dāng)然要求cAMP濃度增大,cGMP濃度減小。部分癌細(xì)胞中cAMP水平升高,可能是實(shí)驗(yàn)細(xì)胞處于G1期。過(guò)去人們沒(méi)有認(rèn)識(shí)到二者之間這種內(nèi)在關(guān)系,才會(huì)誤認(rèn)為它們的生物效應(yīng)關(guān)系經(jīng)常出現(xiàn)矛盾。
3 cGMP與cAMP影響復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的生物學(xué)過(guò)程
復(fù)制與轉(zhuǎn)錄都需要DNA分子首先與和它相結(jié)合的組蛋白和非組蛋白相脫離,復(fù)制要求整條鏈脫離,而轉(zhuǎn)錄只需要部分脫離,這說(shuō)明復(fù)制與轉(zhuǎn)錄有著完全不同的“脫離機(jī)制”。cGMP與cAMP正是在這方面起著決定性的作用。
cAMP可以激活蛋白激酶A,蛋白激酶A可以使所有組蛋白磷酸化,使其與DNA分子之間的結(jié)合變的松弛,更重要的是它還可以使一些不同的特異性酸性非組蛋白磷酸化。這些酸性非組蛋白正是基因上的特異去阻抑蛋白,當(dāng)它磷酸化后,因酸性增強(qiáng),負(fù)電荷分布發(fā)生變化,可與覆蓋其上的、經(jīng)過(guò)磷酸化后正電荷分布同樣發(fā)生變化的堿性組蛋白作用,結(jié)果使二者均脫落,原來(lái)被遮蔽的基因完全暴露出來(lái)而顯示出活性。因?yàn)椴煌募?xì)胞中,DNA鏈各處的酸性蛋白不同,因而被激活的基因也就各異[8]。有人做過(guò)實(shí)驗(yàn):將染色質(zhì)與酸性非組蛋白分離后再度組合,結(jié)果發(fā)生了轉(zhuǎn)錄,而且通過(guò)使用不同的酸性蛋白,會(huì)引起轉(zhuǎn)錄量和質(zhì)的改變[9]。另外,蛋白激酶A還可以使RNA聚合酶的6因子磷酸化,磷酸化后的6因子與中心酶結(jié)合形成全酶,然后與DNA結(jié)合促進(jìn)轉(zhuǎn)錄[8]。
cGMP會(huì)促進(jìn)復(fù)制,是因?yàn)樗谝欢舛认聲?huì)激活蛋白激酶 G,此酶屬于疏基酶,它會(huì)使所有酸性非組蛋白磷酸化,同時(shí)可以使DNA聚合酶的a酶活性明顯升高。另外,蛋白激酶 G可通過(guò)自身磷酸化,使其與cAMP的親和力加大[10],降低cAMP的活性,使cGMP的活性相對(duì)增強(qiáng),更有利于復(fù)制進(jìn)行。
cGMP在促進(jìn)復(fù)制時(shí),也需要一定量的cAMP,通過(guò)cAMP首先使組蛋白磷酸化,然后cGMP再使酸性非組蛋白磷酸化。這就不難理解,細(xì)胞周期中cAMP的濃度為什么不是在復(fù)制的S期最低,而是在M期最低?？梢缘贸鼋Y(jié)論:cGMP促進(jìn)復(fù)制,需要一定量的cAMP的協(xié)同,而cAMP促進(jìn)轉(zhuǎn)錄,則要求cGMP達(dá)到最低值,這正是二者最本質(zhì)的關(guān)系。
4 cGMP與cAMP之間存在著相互轉(zhuǎn)變機(jī)制
cGMP與cAMP濃度的變化,決定著細(xì)胞的對(duì)外表型,這就要求調(diào)控二者濃度變化的機(jī)制一定是多因素和多渠道的,而且各因素和各渠道之間必須是相互聯(lián)系,相互影響的。目前認(rèn)為 cGMP和cAMP水平主要由各自的環(huán)化酶和磷酸二酯酶的活性控制維持動(dòng)態(tài)平衡,但是,二者的生成與水解過(guò)程卻是各自獨(dú)立,并沒(méi)有什么必然的聯(lián)系,顯然完全依靠各自的生成與水解來(lái)調(diào)控二者濃度變化,是不能滿足要求的。如果二者之間存在一個(gè)相互轉(zhuǎn)變機(jī)制,那么,各種各樣的調(diào)控都會(huì)聯(lián)系起來(lái),并最終形成一個(gè)完整的系統(tǒng)。事實(shí)上二者濃度總是有相互消長(zhǎng)現(xiàn)象,甚至是按比例升降,這就證實(shí)了互變機(jī)制的存在。
曾有人提出:環(huán)化酶可能是一種變構(gòu)蛋白,當(dāng)它遇到不同的激素刺激時(shí),會(huì)在A TP和 GTP之間選擇催化底物,因而生成的不是 cGMP就是cAMP[8],然而這并不能解釋一個(gè)濃度上升,另一個(gè)濃度下降的原因。比如胰島素能降低cAMP的濃度,同時(shí)升高cGMP的濃度,人們猜測(cè)胰島素能激活Ⅲ型磷酸二酯酶,但并未得到證實(shí),至今cGMP上升的原因還不清楚[7],再比如已經(jīng)證明:葡萄糖促進(jìn)胰島素分泌與增加β-細(xì)胞內(nèi)的cAMP的濃度有關(guān),但葡萄糖對(duì)生成cAMP的腺苷酸環(huán)化酶和分解cAMP的磷酸二酯酶均無(wú)影響,故其增加cAMP的機(jī)理不明[7],如果從影響二者的互變機(jī)制來(lái)理解,一切問(wèn)題都迎刃而解。
有人在實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到了一種缺乏腺苷酸環(huán)化酶突變細(xì)胞[2]。突變需要轉(zhuǎn)錄,轉(zhuǎn)錄需要cAMP,缺乏腺苷酸環(huán)化酶的細(xì)胞,為什么會(huì)有cAMP呢?顯然是通過(guò)cGMP轉(zhuǎn)變而來(lái)。在體內(nèi) GMP和AMP可以通過(guò)IMP而實(shí)現(xiàn)互變,cGMP和cAMP之間的轉(zhuǎn)變可能與之有聯(lián)系。
5 細(xì)胞發(fā)生癌變?cè)虻姆治?/h2>
如果細(xì)胞中cGMP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP的通路受阻,那么細(xì)胞中cGMP的濃度就會(huì)居高不下,只要cAMP的濃度不是過(guò)低,細(xì)胞將永遠(yuǎn)處在分裂狀態(tài)下,這時(shí)的細(xì)胞就發(fā)生了癌變。細(xì)胞分化要求cGMP必須達(dá)到最低值,在癌細(xì)胞中由于cGMP濃度居高不下,所以癌細(xì)胞總是低分化,或分化不完全。cGMP的絕對(duì)濃度越高,分化程度就越低,惡性程度就越高。
cGMP轉(zhuǎn)化為cAMP的通路是十分復(fù)雜的,但是已經(jīng)注意到:葡萄糖具有降低cGMP,升高cAMP的作用,或者說(shuō)能促進(jìn)cGMP向cAMP轉(zhuǎn)化,已有報(bào)道證實(shí):葡萄糖具有抗癌功效。這一事實(shí)至少說(shuō)明三個(gè)重要問(wèn)題:①葡萄糖是cGMP轉(zhuǎn)化為cAMP的重要調(diào)節(jié)物質(zhì);②癌細(xì)胞中cGMP轉(zhuǎn)化為cAMP的通路并未受到不可逆損傷;③癌變與細(xì)胞中葡萄糖的有效濃度過(guò)低有關(guān)。癌細(xì)胞對(duì)糖攝入量的急劇增加,是癌細(xì)胞自身抗癌的一種應(yīng)急反應(yīng)[11],但被攝入的糖大部分通過(guò)酵解而被消耗,實(shí)際用以影響cGMP向cAMP轉(zhuǎn)化的葡萄糖凈濃度,還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常細(xì)胞,這便是細(xì)胞癌變是本質(zhì)。已經(jīng)有人提出:癌細(xì)胞中的葡萄糖在轉(zhuǎn)化為磷酸丙糖時(shí),磷酸丙糖被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為甲基乙二醛,甲基乙二醛又被乙二醛酶轉(zhuǎn)化為D-乳酸,而D-乳酸又會(huì)激活乙二醛酶[12]。可見(jiàn)癌細(xì)胞中大量的葡萄糖被轉(zhuǎn)化為D-乳酸,葡萄糖的實(shí)際濃度在不斷下降,其濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常細(xì)胞。在長(zhǎng)時(shí)間給以大量葡萄糖的同時(shí),再給以乙二醛酶活性抑制劑,將是根治癌癥的一條新途徑。
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R329
A
10.3870/zgzzhx.2011.01.021
2010-10-10
2010-12-01
堐榜琴,女(1958年),漢族,教授。
＊通訊作者(To whom correspondence should be addressed)
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