魏 全綜述 劉正湘黃曉琳審校

(1華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院康復科;2華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院心內科 武漢 430030)

四跨膜超家族蛋白CD151促血管生成的研究進展

魏 全1綜述 劉正湘2黃曉琳1審校

(1華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院康復科;2華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院心內科 武漢 430030)

利用促血管生成因子促進血管生成已成為當前治療缺血性疾病研究的一個熱點。CD151蛋白作為四跨膜超家族蛋白(transmembrane-4 superfamily proteins,TM4SF)的重要成員之一,其在促血管生成方面起著重要的作用。CD151在體外能促進血管內皮細胞的增值、遷移及管狀結構的形成,在體內能增加大鼠缺血后肢和缺血心肌區(qū)域的微血管數(shù)量,促進血管生成。CD151蛋白作為一個新的促血管生成因子日益受到大家的關注。本文就CD151促血管生成的研究進展進行綜述。

CD151; 促血管生成因子; 血管生成;缺血性疾病

血管生成或血管新生是指在原有血管的基礎上生長形成新生血管的過程。新生血管的形成需要經(jīng)過血管壁內皮細胞的增殖和遷移、細胞外基質的生成、血管網(wǎng)的重塑以及動、靜脈分化等一系列過程才能形成有一定功能的血管。血管新生是一個復雜的過程。血管內皮細胞膜上的多種蛋白分子參與細胞與細胞之間以及細胞與細胞外基質之間的接觸、粘附以及細胞內外的信息傳遞。在這眾多的信號分子中與內皮細胞粘附、遷移、血管形成直接相關的主要有 TM4SF、整合素等蛋白族群。CD151作為TM4SF最重要的成員之一,在促血管生成方面扮演著重要的角色。近年,隨著免疫和分子生物學的發(fā)展,利用促血管生成因子促進血管新生逐漸成為缺血性疾病治療研究的重點和熱點,四跨膜超家族蛋白CD151與血管新生的關系也日益受到關注。

一血管生成的生物學[1-10]

血管生成的生物學從理論上分為三種截然不同的過程,即血管發(fā)生、毛細血管再生和動脈生成。

1 血管發(fā)生

主要指胚胎早期,血管的原位分化和生長形成原始的毛細血管網(wǎng)。在動脈閉塞等缺血性疾病中,缺血組織釋放的細胞因子可動員骨髓及循環(huán)血中的內皮祖細胞,使其歸巢至缺血組織,通過自身分化、增殖而形成新生血管,無須依賴原有的血管系統(tǒng),類似于胚胎時期的血管發(fā)生過程,稱為出生后的血管發(fā)生。

2 毛細血管生成

即從原有的毛細后微血管網(wǎng)(postcapillary microvascular networks)上芽生(sprouting),套疊(intussusception)或被橫跨的內皮細胞分隔(搭橋),分化出新生的、不具有完整中膜結構的毛細血管網(wǎng)的過程。毛細血管再生的確切機制尚未完全明了,該過程可能包括:血管舒張,滲漏性增加,蛋白溢出血管,形成胞外基質,內皮細胞增殖、遷移,最后形成血管。傷口愈合,梗死心肌周邊毛細血管增生都屬于毛細血管再生。

3 動脈生成

即形成三層以上血管平滑肌的新動脈過程,其中可能存在原有閉合的側支循環(huán)網(wǎng)由于剪切力增加而開放并重塑。嚴重阻塞性冠脈或外周血管病患者,血管造影中可見到的側支循環(huán)的建立即屬動脈生成。該過程包括:原有血管內皮細胞和平滑肌細胞在血流剪切增加的情況下活化,增殖以及重構;單核細胞,肥大細胞和血小板等多種細胞激活,釋放MCP-1、TNF-α、GM-CSF 及其它生長因子 ,降解血管周圍組織基質,誘導細胞凋亡,為新生動脈的延伸創(chuàng)造空間;到晚期,血管外膜也會產(chǎn)生一個伴隨 T細胞浸潤的炎性環(huán)境,血管外膜的炎性反應可促使鄰近組織的細胞凋亡,為側支循環(huán)進一步延伸擴大創(chuàng)造條件。對大動脈阻塞性疾病而言,只有在非缺血區(qū)的供血動脈與阻塞處以下的動脈系統(tǒng)之間建立這種低阻力血管才是對缺血有效的代償。因此新近的觀點認為,促進動脈生成是治療血管再生的重點。

上述概念對描述體內外血管生成和擴展的機制非常重要。但在體內缺血組織中的血管生成,即治療性血管生成中是否要將其截然分開,存在較大爭議。一部分觀點認為在治療性血管生成中,毛細血管再生和動脈生成同時發(fā)生,沒有分開的必要。同時,相對治療目的來講,這三個過程也無法截然分開。大多數(shù)傳統(tǒng)的生長因子 VEGF-A、FGF-2、PDGF-BB等在體外誘導培養(yǎng)內皮細胞產(chǎn)生條索狀或管腔樣結構,在促毛細血管再生作用的同時,也能促進缺血肢體側支循環(huán)的重建,即發(fā)揮促進動脈生成的作用。但目前越來越多的觀點認為,在缺血組織中重建側支循環(huán)比毛細血管再生更有助于缺血肢體血液供應的恢復。因此治療性血管生成的重點應放在促進動脈生成而不是毛細血管再生。

綜上所述,目前大多數(shù)治療性血管生成的研究并沒有將這些過程截然分開,事實上有時候這些名詞之間也相互混淆。

二 CD151的蛋白結構特征及組織分布[11、12]

TM4SF是一組相對分子量為25～50×103D的跨膜受體糖蛋白。TM4SF在細胞增殖、融合、遷移,腫瘤的生長、轉移及體外血管生成中起關鍵作用。TM4SF 成員包括 CD9、CD53、CD63、CD81、CD82、CD151和 NAG-2等約 30余個成員,均由4個疏水跨膜區(qū)、一大一小兩個胞外環(huán)和兩個短的胞內末端組成,其中CD151是 TM4SF最重要的成員之一,它高表達于上皮細胞,內皮細胞,血小板、巨核細胞及一些未成熟造血細胞。CD151于1997年第一次被發(fā)現(xiàn)為人血小板表面蛋白,被稱作血小板-內皮細胞四跨膜抗原(platelet-endothelial cells tetra-span antigen,PETA-3),因其與四跨膜家族超蛋白結構高度同源,故歸為 TM4SF。CD151參與內皮細胞的重要生物過程,包括:細胞粘附、遷移,半橋粒結構的形成,以及通過囊泡進行整合素的運輸?shù)榷喾N功能。

三CD151與整合素[13-21]

CD151分子是與整合素作用最為密切的TM4SF,通過與整合素家族密切作用,在機體的眾多生理及病理過程中起著重要作用。整合素是由ɑ、β兩個亞基共同形成一個大的球狀頭部,以及兩個向膜內延伸加長的莖部,哺乳動物中目前已發(fā)現(xiàn)18個ɑ亞單位和8個β亞單位。整合素橫跨細胞膜,將細胞外基質蛋白、配體與細胞內骨架以及與信號轉導有關的酶聯(lián)系在一起。整合素不僅是細胞外可溶性粘附分子的受體,同時還能與細胞外基質如層粘連蛋白結合,參與細胞的遷移和血管形成。其中整合素 ɑ3β1、ɑ6β1和 ɑ6β4是體內主要的層粘連蛋白受體,廣泛存在于血管內皮細胞膜上,能特異性地與層粘連蛋白及基底膜上的細胞粘附蛋白結合,這些層粘連蛋白受體整合素與 TM4SF構成復合物。通過免疫共沉淀證實與CD151緊密結合的整合素只有 ɑ3、ɑ6,即復合體存在形式只有 CD151- ɑ6β1/ɑ3β1兩種形式。與細胞外層粘連蛋白結合的整合素再通過胞外第570-705位氨基酸所在區(qū)域與CD151細胞外的QRD194-196這一特異性位點結合,這種結合發(fā)生在生物合成的早期,且高度特異性。Nishiuchi等發(fā)現(xiàn)未和CD151結合的整合素 ɑ3β1與層粘連蛋白的結合能力明顯減弱,但在加入純化的CD151后這一結合能力又可恢復。在CD151-ɑ6β1/ɑ3β1復合體中 ,CD151起跨膜連接器作用 ,其胞外區(qū)決定了與整合素的特異性結合,但其胞內C末端和ɑ6胞漿內末端一樣起著重要的信號轉導作用,ɑ6胞內片段可調節(jié)有絲分裂原激活蛋白(mitogenactivating protein,MAP)激酶的活性及細胞骨架蛋白等與細胞移行相關的信號分子,而CD151 C末端則可與胞內重要信號分子磷脂酰肌醇-4激酶(phosphatidylinositol 4-kinase,Ptdlns 4-K)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)結合,將整合素與其他的信號分子連接起來,起著胞外至胞內的信號傳遞作用。從而引起一系列的細胞生物活動。

四 CD151與血管生成[17、22-25]

Zhang XA等利用Matrigel模型觀察內皮細胞形態(tài)發(fā)生及管狀形成能力的變化,發(fā)現(xiàn)在抗CD151和ɑ6β1抗體分別干預下,血管內皮細胞在 Matrigel上的網(wǎng)格狀形成能力明顯受抑;同時發(fā)現(xiàn)置換CD151 C末端后,內皮細胞條索狀形成能力亦明顯減弱。LAN RF等通過建立大鼠后肢缺血模型觀察CD151在體內促血管生成的作用,建立大鼠后肢缺血模型后將CD151基因轉染到大鼠缺血后肢,使CD151在后肢肌肉中的表達明顯上調,結果發(fā)現(xiàn)缺血后肢的微血管增生、側支循環(huán)形成均明顯多于未轉染CD151基因的大鼠缺血后肢,大鼠缺血后肢的功能明顯改善。Zheng等將CD151基因轉染到大鼠缺血心肌區(qū)域,結果發(fā)現(xiàn)缺血心肌區(qū)域微血管生成明顯增加。Zuo等發(fā)現(xiàn)CD151基因能促進小型豬心肌梗死模型中缺血心肌的新生血管形成并增加心肌的灌注,顯著地改善心臟功能。所有這些研究結果提示CD151基因在缺血性疾病的血管生成及血運重建中起著重要作用。

五 CD151促血管生成的機制[16、26-47]

目前大多數(shù)研究均表明啟動細胞粘附、遷移和血管形成的信號從細胞外向細胞內傳遞是通過integrin-TM4SF-PKC復合體來完成的,CD151能與多種整合素亞型特異性結合形成CD151-整合素復合體,是整合素信號轉導的跨膜連接器,也是多種整合素信號轉導的交匯點,即結合層粘連蛋白的整合素活化后與細胞膜上的某些 TM4SF蛋白結合,通過激活和轉位 PKC亞型中的 PKCɑ和 PKCβII,導致PKC-TM4SF-integrin復合體的形成,遂將細胞外的信號傳導到細胞內,繼而在細胞的分化、增殖及移行等一系列的生物活動中起重要作用。

1 CD151-整合素復合體

CD151最重要功能之一是調節(jié)整合素的活性及功能。研究證實 CD151結合的整合素有α3、α6等。與細胞外層粘連蛋白結合的整合素通過α3的胞外第570-705位氨基酸所在區(qū)域與CD151細胞外環(huán)的QRD194-196這一位點特異性結合,具有高度特異性。突變 QRD194-196為 AAA194-196,即 CD151-AAA194-196突變體,該突變體破壞 CD151與整合素的特異性結合。在大鼠缺血后肢模型和臍靜脈內皮細胞水平分別轉染CD151及其突變體,研究CD151在體內和體外血管形成能力。實驗結果發(fā)現(xiàn),CD151轉染顯著促進細胞的增殖、遷移、血管生成;CD151突變體轉染并不影響CD151蛋白的表達,但與之結合的整合素顯著減少;CD151-AAA194-196組細胞的增殖、遷移和體外血管生成能力較CD151組顯著下降;PI3K等重要信號通路的激活均受到抑制。因此,CD151是通過QRD194-196這一位點與整合素結合形成復合體而介導血管生成。

2 CD151與囊泡運輸

研究發(fā)現(xiàn)CD151的C末端胞漿結構域包含囊泡運輸靶基序(YXXφ,Y代表酪氨酸,X可為任意氨基酸殘基,φ代表一龐大的疏水殘基),該基序可控制囊泡內化及再循環(huán)至胞膜過程并可指引囊泡到達亞細胞區(qū)域如基底外側膜。通過構建 YXXφ的突變體ARSA突變體,該突變體顯著影響CD151參與的囊泡運輸。在內皮細胞水平分別轉染CD151、CD151-ARSA突變體,實驗結果發(fā)現(xiàn)CD151-ARSA突變體的細胞增殖、遷移能力均較CD151組顯著下降;CD151-ARSA突變體組 ERK等信號通路的激活也較CD151組顯著下降。因此,CD151通過囊泡運輸靶基序(YXXφ),介導重要信號分子(如:ERK等)的運輸,促進血管生成。

3 FA K-MAPK信號通路

將CD151重組腺相關病毒轉染心肌梗死小型豬心肌組織,CD151高表達促進FA K在兩個磷酸化位點(Tyr397和 Tyr925)的蛋白表達增加,即p-FA K925和p-FA K397蛋白的表達均增加,即 CD151表達增加激活 FA K。而運用反義核酸技術下調CD151蛋白表達,磷酸化 FA K蛋白表達則顯著被抑制。

MAPKs主要包括 ERK、p38MAPK和JN K。實驗結果發(fā)現(xiàn),在心肌梗死小型豬心肌組織轉染CD151基因可以顯著上調磷酸化 ERK的蛋白表達,但對磷酸化p38MAPK蛋白表達作用不明顯。進一步證實CD151表達增加可以促進 ERK激活;CD151表達下調,磷酸化 ERK蛋白表達則顯著被抑制。

在上述研究結果的基礎上,在CD151轉染后細胞增殖、遷移、類微血管結構形成等一系列實驗中,加用ERK抑制劑(PD98059)或p38 MAPK抑制劑(SB203580),結果顯示 ERK抑制劑(PD98059)能部分逆轉CD151對細胞增殖、細胞趨化以及類微血管樣結構形成的促進作用,說明 ERK顯著介導了CD151的促進效應;同時在蛋白表達水平的研究顯示CD151高表達可以上調磷酸化 ERK蛋白表達,而抑制CD151蛋白表達則使磷酸化ERK蛋白表達明顯降低,從而進一步證實了CD151可以通過激活ERK介導其促進血管生成的作用。

4 FA K-PI3K信號通路

在大鼠心肌缺血模型、小型豬心肌梗死模型中轉染CD151重組腺相關病毒研究發(fā)現(xiàn)CD151表達增加促進磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶 (protein kinase B,Akt)、內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)激活,且增加NO含量;而下調CD151表達,則抑制 PI3K、Akt、eNOS激活,NO 含量減少。在內皮細胞中研究發(fā)現(xiàn),CD151轉染能上調PI3K/Akt/eNOS通路相關蛋白的表達,加入PI3K和eNOS的抑制劑則使內皮細胞的增殖、遷移和體外血管形成能力減弱。因此,研究證實了CD151可以促進 PI3K/Akt/eNOS通路的激活,促進血管生成。PI3K/Akt/eNOS信號途徑參與多種血管新生因子的促血管新生作用。血管新生因子通過激活 PI3K,磷酸化Akt,激活eNOS。eNOS表達于內皮細胞、心肌細胞和血小板,在血管新生中具有關鍵作用。實驗證實eNOS基因敲除的大鼠組織缺血后血管新生功能不良;eNOS缺陷的大鼠肢體缺血模型血管新生功能下降;eNOS缺陷的大鼠心肌梗死后血管新生功能減弱。NOS是NO合成過程中的關鍵酶,NOS催化L-精氨酸(L-Arg)與氧分子經(jīng)多步氧化還原反應生成NO。NO在血管新生的幾個關鍵步驟,如基質的降解、內皮細胞的增值、遷移,并最終形成管形結構中發(fā)揮重要作用。研究表明PKC在血管新生中的作用與Akt的磷酸化密切相關,PKC需要激活Akt才能發(fā)揮其促血管新生作用。PKC能夠激活eNOS并且增加動脈血流,提示Akt和eNOS可能參與integrin-TM4SF-PKC信號途徑。

Akt的磷酸化和去磷酸化是Akt活性調節(jié)的重要方式。Akt的磷酸化發(fā)生于兩個特殊位點:一個是激活域的 Thr308,另一個是位于調節(jié)域的Ser473,磷酸化位點(Ser473)是Akt活化的必需位點之一。eNOS蛋白表達增加或其羧基端絲氨酸殘基磷酸化均可使eNOS活性上升。eNOS主要有3個磷酸化位點 Ser116、Thr495、Ser1177,其中 Ser1177磷酸化使eNOS活性增強,而 Thr495磷酸化使eNOS活性減弱,Ser1177是eNOS的陽性磷酸化調節(jié)位點,定位于羥基端的還原酶區(qū),磷酸化的Ser1177通過使羧基端的自抑控制區(qū)失活,增強還原酶區(qū)到氧化酶區(qū)的電子流以及減少 Ca2+與活化eNOS的解離而使eNOS的活性提高。我們的進一步研究結果提示高表達的CD151可以上調 PI3K表達,磷酸化eNOS的Ser473、Ser1177位點,增加eNOS活力,進而介導血管新生。CD151能激活粘著斑激酶(focal adhesion kinase,FA K)、細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-teminal kinase,JN K)、PI3K、Akt以及eNOS,增加一氧化氮水平,并通過有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)和PI3K以及ERK通路促進新生血管形成。

最近還發(fā)現(xiàn)CD151轉染促進Rac/cdc 42信號通路的激活。此外,動物實驗和細胞實驗證實CD151-QRD突變體和CD151-ARSA突變體均顯著影響 FA K、ERK、PI3K/Akt、Rac/cdc 42 信號通路的激活。

因此,CD151通過QRD位點與整合素形成復合體,并通過囊泡運輸靶基序(YXXφ)運輸重要信號分子 ,激活 FA K、ERK、PI3K/Akt、Rac/cdc 42 信號通路,促進血管生成。

CD151促血管生成機制示意圖The sketchmap of CD151 on mechanism the promote neovascularization

六展望

綜上所述,CD151作為四跨膜超家族蛋白成員,因其獨特的結構及與整合素系統(tǒng)的密切作用,參與著機體的眾多生理過程,尤其在血管形成過程中起著重要作用。這為缺血性心血管疾病如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等的治療提供了新的策略和方法,開辟了新的途徑。有望成為臨床心血管疾病的重要防治手段。

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R329

A

10.3870/zgzzhx.2011.01.020

2010-10-10

2010-11-01

魏 全,男(1979年),漢族,博士研究生。

＊通訊作者(To whom correspondence should be addressed)