謝青 湯偉亮

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院感染科

1 概述

肝功能衰竭（又稱肝衰竭）是由多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。肝功能衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，以病情重、進展快、治療難、治療費用高、病死率高為特征，是嚴重危害我國國民身體健康的疾病之一。

引起肝功能衰竭的病因很多，包括肝炎及非肝炎病毒、藥物及有毒物質、急性妊娠脂肪肝、HELLP綜合征、自身免疫性肝炎、腫瘤細胞廣泛浸潤和細菌感染等均可引起肝功能衰竭。在我國，病毒性肝炎特別是乙型病毒性肝炎是其主要致病原因，其次是肝毒性藥物誘發(fā)的肝損傷，自身免疫性肝炎、Budd-Chiari綜合征及Wilson病等[2]。

近年來，隨著對肝衰竭的研究不斷深入，在診斷、預后判斷和治療方面已經取得了長足的進步，特別是人工肝及肝移植的廣泛開展，在很大程度上降低了肝衰竭患者的病死率。但由于社會及經濟等方面的原因，仍有許多患者死于肝功能衰竭，如何提高療效從而進一步降低病死率依然是國際性的難題。所以，進一步揭示其發(fā)生發(fā)展規(guī)律和機制，探索肝衰竭早期預警、早期干預、預后評估從而采取適當?shù)母深A治療措施就顯得尤為關鍵。

2 研究進展

目前肝功能衰竭的治療手段主要包括：規(guī)范化的綜合內科治療包括抗病毒的治療時機、藥物選擇、治療優(yōu)化和長期管理；人工肝支持系統(tǒng)的優(yōu)化組合和新型人工肝的進一步研發(fā)和臨床驗證；肝移植術包括肝細胞移植等外科手術介入等。

2.1 肝衰竭的抗病毒治療

乙型肝炎病毒感染是我國肝功能衰竭的最常見病因，與其他原因所致肝功能衰竭不同，對于乙肝相關肝衰竭患者的治療除了規(guī)范化的綜合內科治療外，是否應進行抗病毒治療成了近年來研究的熱點。

既往認為免疫病理損傷是肝衰竭患者病情發(fā)展的關鍵，乙型肝炎病毒在肝衰竭發(fā)病過程中只是起啟動作用，所以抗病毒治療并沒有引起學者們足夠的重視。但隨著對肝衰竭特別是乙型病毒性肝炎引起肝衰竭致病機制的深入研究，越來越多的學者意識到病毒在機體內持續(xù)復制而誘發(fā)亢進的免疫應答是肝衰竭的主要致病因素，起著主導作用，所以越來越多的專家學者主張應及時及早地進行抗病毒治療以控制病情的發(fā)展。

在乙肝相關肝衰竭抗病毒治療的歷程中，先后有過中藥如氧化苦參堿、細胞因子類如胸腺肽、干擾素及非核苷類廣譜抗病毒藥物，但終因臨床效果不佳、有致病情加重的危險及不良反應多等原因，限制了其在臨床上的使用。隨著核苷類抗病毒藥物的問世，由于其具備安全耐受性好、抑制病毒強、起效快等諸多優(yōu)點，受到越來越多專家學者的廣泛關注。

目前大量研究表明，乙肝相關肝衰竭在內科綜合治療的基礎上加用核苷類藥物抗病毒治療后能夠快速有效地抑制病毒復制、降低病毒載量，緩解過強的免疫反應，減輕肝細胞炎癥，促進肝組織的修復，改善肝臟功能及患者臨床癥狀，從而達到緩解病情、降低病死率的目的。同時在使用核苷類藥物抗病毒治療過程中較少出現(xiàn)不良反應，患者的耐受性良好。

Miyake等對37例基因型B型乙型肝炎病毒感染所致急性肝衰竭患者的回顧性隊列研究表明，10例應用拉米夫定進行抗病毒治療組患者的生存率顯著高于未行抗病毒治療的對照組（70%比26%），且治療組全身炎癥反應綜合征的發(fā)生率顯著低于對照組[3]。

Jochum等對6例急性肝衰竭患者的研究顯示，應用恩替卡韋抗病毒治療后患者HBV DNA明顯下降，病理顯示肝細胞變性壞死明顯減輕，其中有5例患者獲得HBsAg的血清學轉換，且患者耐受性好，無不良反應[4]。

一項對130例應用拉米夫定治療的乙肝相關肝衰竭患者的回顧性隊列研究表明，治療組的生存率顯著高于對照組（P=0.0021），治療前高病毒載量的患者病死率顯著高于低病毒載量患者（P=0.019）。對預后影響因素應用COX比例風險回歸模型進行分析發(fā)現(xiàn)，MELD分值20～30的患者，早期應用拉米夫定抗病毒治療可以顯著降低患者的病死率，而對于MELD分值＞30的患者，并不能改善患者的預后。同時MELD分值30～40的患者應用拉米夫定治療，HBV DNA水平的快速下降是預測預后較好的指標之一。所有患者耐受性良好，提示拉米夫定是乙肝相關肝衰竭抗病毒治療的安全有效的藥物[5-6]。

同時也有研究報道表明，在肝衰竭患者病程的早期或者在膽紅素上升至20 mg/dl前應用拉米夫定，可以有效改善預后，降低患者的病死率，但在病程晚期或膽紅素水平超過此數(shù)值時，則并不能明顯改善患者的臨床癥狀和病死率。所以在肝衰竭早期進行抗病毒治療是關鍵，可降低病死率，尤其對以明確的肝炎病毒復制引起肝損傷為主要原因的患者，為保護未受感染的肝細胞免于病毒感染，控制病情發(fā)展，抗病毒治療是必要的。但對于肝衰竭晚期患者，由于各種難治性并發(fā)癥和繼發(fā)性損傷，療效較差。故一旦決定使用抗病毒治療，應及早進行[7]。

2.2 人工肝

人工肝支持系統(tǒng)是治療肝衰竭有效的方法之一，其治療機制是基于肝細胞的強大再生能力，通過一個體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟的部分功能，為肝移植再生及肝功能恢復創(chuàng)造條件或等待機會進行肝移植[8]。

目前人工肝支持系統(tǒng)主要分為非生物型、生物型和混合型3種。

非生物型人工肝是以機械被動去毒為主的人工肝支持方法和技術。目前已在臨床上廣為開展的方法包括血漿置換、血漿吸附、血液透析、血液濾過、白蛋白透析吸附等。實踐證明，這些方法在肝衰竭的輔助治療中有一定的作用，能夠有效地暫時部分替代肝臟功能，改善肝臟內環(huán)境，促進肝細胞的再生，為等待肝移植創(chuàng)造時機和機會。

生物型人工肝是以培養(yǎng)肝細胞為基礎的體外人工肝支持系統(tǒng)或裝置，是將肝細胞培養(yǎng)技術與血液凈化技術相結合的產物，其基本原理是將體外培養(yǎng)增殖的肝細胞，置于特殊的生物反應器內，利用體外循環(huán)裝置將肝衰竭患者血液或血漿引入生物反應器，通過反應器內的半透膜與肝細胞進行物質交換和生物作用。就目前生物型人工肝本身而言，僅以培養(yǎng)肝實質細胞為材料，難以應對肝衰竭發(fā)病機制的復雜性，尤其是參與了免疫因素的重型肝炎[9]。事實上，迄今生物人工肝對肝衰竭的治療作用與機制尚未得到充分的研究與闡明。這些均制約和影響著生物人工肝治療肝衰竭及其療效的評價與提高[10]。

非生物型人工肝及生物型人工肝治療肝衰竭各有優(yōu)劣，兩者在實驗室研究及臨床研究均取得了重大進展。作為混合型人工肝系統(tǒng)，是將兩者有機地相互結合，集非生物型人工肝的解毒和生物型人工肝的合成、代謝和轉化等作用于一體，旨在充分利用各種人工肝支持方法的優(yōu)點，克服各自的缺點，滿足臨床肝衰竭患者人工肝輔助支持治療所需的效果，可以比較全面地替代肝臟解毒、生物合成和分泌代謝等功能，從而獲得高效而完善治療效果[11]。混合型人工肝一直被認為是今后人工肝領域的重要發(fā)展方向，其今后的發(fā)展令人期待。

2.3 肝/干細胞移植

肝移植仍是目前治療肝衰竭最有效的手段之一。但由于供體器官嚴重不足， 很多患者都在等待合適的供體器官，其中一些患者在等待供體器官的過程中死亡。由于肝臟的再生潛力很大，移植肝細胞能在受體內表達正常肝功能以促進自身肝再生恢復從而能提供即時有效的肝功能，可能為宿主肝臟的再生恢復贏得時間，從而可使患者有時間等待肝移植，甚至有可能避免肝移植。所以肝細胞移植被認為可以作為一種有效手段來對肝移植前后肝功能進行支持甚至是可以替代肝移植治療肝功能衰竭的可行方法[12]。

肝細胞移植具有一肝多用，細胞來源較廣，移植技術簡單，即使移植失敗對受體的影響也十分微小等優(yōu)點，因而受到越來越廣泛的重視。此外，肝細胞可以低溫保存，可在急診情況下應用，這也是肝移植無法比擬的。近年來，肝細胞移植在治療肝衰竭及代謝性肝病方面取得了一定的療效，已顯示出很大的潛力[13]。

一項對肝細胞移植治療急性肝衰竭的研究表明，急性肝衰竭患者接受了肝細胞移植后血氨和膽紅素水平明顯降低、肝性腦病和心血管不穩(wěn)定癥狀得到改善，甚至有患者的肝功能得到完全恢復。作為肝臟移植的橋梁，不少患者在肝細胞移植10天左右成功地接受了肝臟移植[14]。

Pietrosi等總結了全世界的27例肝衰竭患者接受肝細胞移植的臨床病例，結果提示肝細胞移植治療后大部分患者病情有不同程度的好轉[15]。

Fisher等總結了世界范圍內20例慢性肝衰竭患者和37例急性肝衰竭患者接受肝細胞移植的臨床資料，結果表明肝細胞移植治療確有一定療效，但仍尚須進行設計良好的前瞻性對照試驗及擴大病例數(shù)以進一步明確[16]。

Stutchfield等總結了在9個研究中心進行干細胞移植的53例患者的情況（其中包括47例慢性肝衰竭患者，6例是部分肝切除后肝殘余量不足患者），患者通過外周靜脈、門靜脈或肝動脈進行了干細胞移植，隨訪3～18個月后，可觀察到MELD評分、Child-Pugh評分、血清膽紅素、血清白蛋白和國際標準化比值（INR）均取得了明顯的改善[17]。

3 爭議問題與發(fā)展方向

雖然目前對于肝功能衰竭的治療取得了相當大的進展，肝衰竭患者的病死率也較前有所降低，但仍有很多問題有待于深入研究及思考。

首先，對于乙肝相關肝衰竭患者抗病毒治療方面，諸如藥物種類和用藥時機的選擇、耐藥的發(fā)生及處理、安全性、對長期臨床結局的影響等仍是目前爭議的問題。并且由于目前有關乙肝相關肝衰竭抗病毒治療的研究多為臨床回顧性分析，沒有嚴格的隨機對照研究，加上樣本量小、隨訪時間短，缺乏循證醫(yī)學的證據(jù)，因此很難準確評價某一藥物的確切療效。因此進一步進行大樣本、前瞻性的研究將對乙肝相關肝衰竭患者的抗病毒治療療效的科學評價具有重要指導意義。

其次，盡管人工肝作為等待肝移植提供過渡支持的效果已經顯現(xiàn)，但這不應該成為人工肝唯一的目標。如何提高和擴展人工肝的功能與作用，為肝衰竭患者提供關鍵與全面的治療作用必須加以重視[18]。同時細胞來源是目前人工肝開展進一步臨床研究與應用的瓶頸，盡管人肝細胞是最佳選擇，但其來源相對缺乏，目前包括豬肝細胞、腫瘤來源肝細胞、永生化肝細胞、干細胞等多種途徑細胞來源研究正在進一步開展之中。相信隨著研究的不斷深人以及相關交叉學科的快速發(fā)展，如細胞生物技術、生物材料的發(fā)展，必能帶動在細胞源和生物反應器等方面取得突破，人工肝的性能也必然會不斷地改進與優(yōu)化，同時合理地將非生物人工肝和生物活性成分相結合，構建出高效而完善的混合型生物人工肝，提高肝衰竭的療效，關于人工肝治療肝衰竭方面的研究可能會在不久的將來取得突破性進展[19]。

再次，肝細胞移植在目前供肝缺乏的情況下，可以作為肝移植治療的輔助治療手段，為肝功能衰竭與肝移植之間架起橋梁，為患者自體肝細胞的恢復、再生和增殖創(chuàng)造機會和時間，同時也為患者爭取到等待供肝的時間[20]。肝細胞移植雖然已成為肝衰竭治療途徑的有益補充前景令人振奮，但目前其臨床應用受到肝細胞來源緊缺、肝細胞凍融后活力降低等因素的制約，須要有針對性地進一步發(fā)展和探索[21]。目前臨床肝細胞移植應用的主要障礙仍是細胞來源問題，目前有希望用于肝細胞移植的研究主要還包括永生化肝細胞和干細胞，尤其是肝干細胞體外培養(yǎng)與擴增技術是近年研究熱點。同時尋找更具有增殖能力的肝細胞成為了目前肝細胞移植研究領域的關鍵課題，需要今后尋找更加可靠、優(yōu)化的細胞源以及合適的移植方式[22]。所以如果在肝細胞來源和細胞保存方面取得進一步突破性進展，可解決細胞和器官移植供者不足、免疫排斥的問題，在治療肝功能衰竭方面的應用前景將更為廣闊，將可能進一步替代肝移植治療[23]。相信隨著細胞生物學，組織工程學的發(fā)展和研究的深入，肝細胞移植將成為肝功能衰竭患者一種有效和重要的治療手段。

在肝功能衰竭采取多元化綜合治療的基礎上，早期、合理處理肝衰竭的各種并發(fā)癥以提高其存活率已成為不容忽視的一個重要問題，尤其是肝衰竭并發(fā)感染的早期識別、早期干預將對疾病重癥化的阻止極為關鍵。臨床上如何識別一些癥狀不典型的感染、何時使用抗生素、如何用抗生素、如何預防感染等已成為未來肝功能衰竭處理中的一大難點和熱點。

綜上所述，盡管近年來對肝功能衰竭的認識和處理已取得了較大進展，但肝功能衰竭至今尚無特效的治療方法，目前仍強調綜合的治療方法。當前在人工肝、肝細胞移植等方面的治療研究正嶄露頭角，而更具針對性、更高效的治療方法是未來肝衰竭治療研究的重點方向。我們有理由相信關于肝衰竭治療方面的研究可能會在不久的將來取得突破性進展，從而使我國肝功能衰竭的診治水平邁入一個新的臺階。

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