任紅

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

據(jù)估計，全球約有3.5～4.0億人為HBV慢性感染者。在H B V 高流行區(qū)，H B V 通常通過圍生產(chǎn)期的母嬰垂直傳播形成新生兒HBV感染，這是其主要傳播形式。HBV感染后，其進(jìn)展為慢性化的風(fēng)險與感染年齡呈反變關(guān)系，其感染時年齡越小，慢性化危險性越高。如無免疫預(yù)防措施，90% H B e A g 陽性母親可能會將H B V 傳給其胎兒。因而，慢性HBV感染育齡期婦女仍然是HBV的重要傳染源。對慢性HBV感染育齡期婦女的治療不僅是抗HBV感染治療的重要內(nèi)容，也是防治HBV傳播的重要內(nèi)容。近年，育齡期/妊娠期HBV感染女性已受到廣泛重視，對其抗HBV治療的討論也較多[1-6]：首先，育齡期HBV感染女性患者是否需要抗HBV治療，特別是其治療時機如何確定，藥物如何選擇以及其以后是否有妊娠計劃等；其次，育齡期女性在妊娠早期發(fā)生乙型肝炎該如何處理；再次，對正在抗HBV治療中的育齡期女性患者發(fā)生妊娠，是繼續(xù)治療、改變方案或停止治療也廣受熱議；此外，是否將對妊娠后期的3個月女性患者進(jìn)行抗HBV治療以防止圍產(chǎn)期傳播納入妊娠女性HBV感染者處理原則也頗有爭議。

1 對育齡期女性HBV感染者的抗HBV治療

目前，被批準(zhǔn)用于乙型肝炎抗病毒治療的主要藥物有干擾素（標(biāo)準(zhǔn)干擾素和聚乙二醇干擾素）、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯。對育齡期女性感染者來說，其藥物選擇的影響因素主要包括妊娠和哺乳期安全性、藥物療效、耐藥屏障及療程。同時，還需要通過肝穿刺或無創(chuàng)傷性檢查對患者的肝臟炎癥活動和纖維化程度進(jìn)行評估。干擾素不能用于妊娠女性患者的抗HBV治療，但由于其與口服抗病毒藥物比，具有有限療程（48周），HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高的特點，可使患者臨床癥狀緩解，故仍作為育齡期女性患者抗HBV治療的首選。

對需要進(jìn)行抗病毒治療的育齡期女性患者，開始治療前應(yīng)將是否有妊娠計劃納入考慮。對有妊娠計劃的女性患者，選擇治療方案時應(yīng)充分考慮妊娠因素，制訂適宜的療程，計劃適宜的妊娠時間。目前大多指南尚無足夠的相關(guān)證據(jù)，綜合考慮各項因素時常難以決策。國外文獻(xiàn)表明替諾福韋酯的療效好、高耐藥屏障和妊娠安全性，是較好的選擇。拉米夫定也具有妊娠安全性，但隨著其用藥時間的延長，選擇性耐藥發(fā)生率高也是不能不面對的問題。

2 妊娠期HBV感染的管理與治療

2.1 妊娠期新發(fā)慢性乙型肝炎的治療。

對妊娠早期新發(fā)現(xiàn)的HBV感染者，應(yīng)對其感染狀況進(jìn)行評估。決定是否開始治療時需全面考慮對母體和胎兒的利弊，以及是否是妊娠早期（孕前3個月）。對這類患者是否進(jìn)行抗HBV治療主要取決于母體肝病程度（是否是既有炎癥活動，又有纖維化）；如果母親有發(fā)生重型肝炎的危險，通常推薦進(jìn)行抗病毒治療。而大多育齡期女性患者只是輕度的肝臟病變，其抗病毒治療通常延至分娩后才進(jìn)行。由于大多育齡期女性HBV感染者處于免疫耐受期（HBV DNA載量高，ALT正常，肝活組織檢查顯示無肝炎活動），通常不必進(jìn)行抗病毒治療，妊娠早期缺乏抗病毒治療適應(yīng)證。而且，有學(xué)者觀察到慢性HBV無癥攜帶狀態(tài)對所生嬰兒并無影響[7]。但白曉霞等[8]對HBV攜帶孕婦的調(diào)查結(jié)果與此有差異，發(fā)現(xiàn)HBsAg和HBeAg雙陽性且HBV DNA陽性孕婦新生兒感染率為11.19%(16/143)，明顯高于HBsAg單陽性且HBV DNA陽性組(1/71，1.41%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.21，P＜0.05)。HBV DNA陽性組新生兒感染率(7.94%，17/214)高于HBV DNA陰性組(1.03%，2/195)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.86，P ＜0.01)。對HBsAg伴HBV DNA陽性的孕婦采用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白聯(lián)合免疫可降低胎兒的宮內(nèi)感染率[9]。

2.2 妊娠早期乙型肝炎患者的抗病毒治療

目前尚無推薦用于妊娠婦女的抗HBV治療藥物。但當(dāng)正在進(jìn)行抗H B V 治療的女性患者懷孕時，就需要做出是繼續(xù)維持治療至孕期結(jié)束還是立即停藥的選擇，整個孕期的所有醫(yī)療決策，均應(yīng)將母親和胎兒的健康作為獨立的考察因素。對胎兒的長遠(yuǎn)考慮，主要是關(guān)注妊娠早期的藥物治療對胎兒成長的危險性；對母親的考慮主要是關(guān)注停止或改變藥物治療對其短期和長期療效的不利影響。通常，母親的健康狀況也可影響胎兒的健康，如母親肝臟有明顯纖維化，因其停藥后有疾病暴發(fā)和發(fā)生失代償性肝病的危險，因而應(yīng)維持抗病毒治療。

2.3 抗病毒治療中懷孕女性患者的處理

繼續(xù)治療、改變方案還是停止治療？如果決定對治療過程中懷孕女性患者繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療，那么是否需要選擇進(jìn)行更多妊娠體內(nèi)試驗的藥物，換句話說就是是否應(yīng)選擇妊娠安全性更高的藥物進(jìn)行治療是一個問題?；谌焉锇踩?美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)將拉米夫定和恩替卡韋界定為C 類藥物,替比夫定和替諾福韋酯界定為B 類藥物[3]。新近Kakogawa等[10]應(yīng)用恩替卡韋對妊娠女性進(jìn)行抗病毒治療獲得成功。如果患者有意愿，可在分娩后重新開始治療。妊娠期最常用的兩種藥物是拉米夫定和替諾福韋酯，拉米夫定因其在兔妊娠頭3個月體內(nèi)試驗顯示的毒性作用被FDA劃分為C類藥物。但是因其是第一個被批準(zhǔn)用于抗HBV治療的口服藥物，積累了大量的臨床經(jīng)驗，APR資料也進(jìn)一步證實了其臨床的妊娠安全性，因而得到推薦。替諾福韋，雖然其臨床應(yīng)用經(jīng)驗尚少，但其被FDA界定為妊娠B類藥物，而且具有耐藥屏障高的附加值（目前尚無耐藥報道）。另一FDA界定的B類藥物是替比夫定。姚展成等[11]對替比夫定阻斷HBV宮內(nèi)感染效果和安全性進(jìn)行了研究，認(rèn)為慢性HBV感染孕婦在孕晚期服用替比夫定能有效降低HBV宮內(nèi)感染的發(fā)生率，且對孕婦無不良影響。Han等[12對229例HBeAg陽性、HBV DNA超過107拷貝/m孕母進(jìn)行20～32周的替比夫定600 mg/d治療（135例），并設(shè)94例對照組，所有嬰兒均在出生6h內(nèi)注射200 IU乙型肝炎免疫球蛋白，隨后進(jìn)行0、1、6個月的20 μg乙型肝炎疫苗免疫預(yù)防，28周時檢測嬰兒各相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示替比夫定治療可明顯降低孕婦的HBV DNA和HBeAg水平，使ALT復(fù)常；其在治療第4周時HBV DNA水平即顯著下降，并持續(xù)至治療第12周，33%（44/135）治療組孕婦在分娩時HBV DNA水平低于檢測限（500拷貝/ml，PCR法），而對照組無一例達(dá)此水平；隨訪至產(chǎn)后7個月的結(jié)果顯示，其嬰兒圍產(chǎn)期感染率亦明顯低于對照組（0比8%，P=0.002）；僅在HBsAg陽性嬰兒體內(nèi)檢測到HBV DNA，兩組間抗-HBs水平無明顯差別；整個治療和隨訪期內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)母體和嬰兒有不良反應(yīng)。

與改變治療藥物相比，對治療過程中懷孕女性患者停止治療可能更恰當(dāng)，特別是對希望避免孩子面臨潛在風(fēng)險的孕婦。那么完全停藥的孕婦將面臨什么樣的風(fēng)險呢？慢性HBV感染自然史研究結(jié)果中尚無妊娠相關(guān)資料；有限的臨床資料提示，極少數(shù)患者在孕晚期可發(fā)生嚴(yán)重HBV感染相關(guān)并發(fā)癥，已有無癥狀患者發(fā)生肝功能衰竭而需要肝移植治療的報道[13]。對妊娠患者停藥危險性的研究均是無對照的研究。我們對停藥相關(guān)危險性的認(rèn)識大多來自早期非妊娠、非進(jìn)展期肝纖維化女性患者的試驗資料，這些早期研究中，部分患者可能是已完成療程停藥，患者HBeAg仍然陽性，隨訪證實其有HBV DNA突破，但臨床上并無明顯的肝炎發(fā)作。相比之下，那些基線時即有明顯肝纖維化或肝硬化的患者，在治療過程中突然停藥則可引起肝功能失代償?？傮w上，對妊娠女性持續(xù)進(jìn)行抗病毒治療帶來不良反應(yīng)的危險性還算是低的，但在妊娠頭3個月，特別是對尚無進(jìn)展性肝纖維化的孕婦應(yīng)停止治療以防止胎兒在孕早期暴露于治療藥物，并對母親進(jìn)行密切監(jiān)測。

2.4 妊娠末期患者的處理

2.4.1 原則

專家們認(rèn)為妊娠患者孕末期HBV DNA高于107拷貝/ml，應(yīng)在聯(lián)合免疫的基礎(chǔ)上應(yīng)用核苷（酸）類藥物進(jìn)行抗病毒治療。鑒于通過乙型肝炎免疫球蛋白復(fù)合免疫（出生12h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白并于出生6個月內(nèi)進(jìn)行3次乙型肝炎疫苗免疫）可預(yù)防大多母嬰垂直傳播感染，大多專家認(rèn)為圍產(chǎn)期HBV感染主要發(fā)生于分娩時。這個發(fā)現(xiàn)就引出一個問題：我們是否可以通過分娩前的抗病毒治療降低病毒載量來達(dá)到阻止圍產(chǎn)期傳播呢？Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)母體HBV DNA載量與嬰兒HBV感染密切相關(guān)，通過乙型肝炎免疫球蛋白聯(lián)合乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫降低母體HBV DNA水平來降低HBV的垂直傳播率是可行的，分娩方式及母體肝功能情況與HBV垂直傳播無關(guān)。

2.4.2 妊娠末期抗HBV治療的依據(jù)

對HBsAg陽性、具病毒血癥的孕婦孕末期進(jìn)行抗病毒治療是否可阻止圍產(chǎn)期感染呢？目前尚未達(dá)成相關(guān)共識。對該類患者進(jìn)行孕晚期抗病毒治療以阻止或降低其圍產(chǎn)期感染率的處理主要是基于對其他病毒感染的抗病毒治療理念。在HIV感染孕婦，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（包括拉米夫定）在降低病毒母嬰傳播顯示出相當(dāng)療效。

2.5 妊娠期HBV感染患者的處理原則

對妊娠期HBV感染處理的推薦原則包括檢測孕前3個月乙型肝炎出現(xiàn)與否的常規(guī)產(chǎn)前檢查，如果母親無炎癥活動，則對其生產(chǎn)嬰兒進(jìn)行疫苗免疫；母親在整個孕期勿需免疫，盡管對母親孕期進(jìn)行免疫被認(rèn)為是安全的，也被認(rèn)為是應(yīng)對獲得性感染的舉措。對孕早期肝炎活動的患者，應(yīng)對母親HBV感染狀況進(jìn)行評估，包括肝組織、HBV相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)及血小板計數(shù)；如果患者確實有HBV活動（ALT明顯升高，病毒學(xué)高載量），或有肝硬化可疑（血小板計數(shù)降低或影像學(xué)證據(jù)），則不分孕期，均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。如無治療適應(yīng)證（ALT水平低，病毒載量低），連續(xù)監(jiān)測以防因妊娠而出現(xiàn)肝炎的暴發(fā)。這種肝炎的暴發(fā)在孕晚期至產(chǎn)后6個月均有可能發(fā)生，與孕產(chǎn)婦年齡無關(guān)，而且不能為拉米夫定所控制[3]。

隨后，對持續(xù)到孕中期末（孕26～28周）均應(yīng)對HBV DNA水平進(jìn)行定量監(jiān)測，以便隨時決定是否需要進(jìn)行相關(guān)治療，也為確保孕晚期能通過抗病毒治療維持病毒低水平和降低圍產(chǎn)期感染贏得了時間。如孕婦剛進(jìn)入孕晚期（28～30周）出現(xiàn)高病毒載量（超過107拷貝/ml)，鑒于相關(guān)資料有限，應(yīng)充分權(quán)衡利弊后開始進(jìn)行抗病毒治療；一旦開始治療，則應(yīng)持續(xù)至孕期結(jié)束，根據(jù)患者意愿，也可延長至產(chǎn)后數(shù)月；但治療常因孕婦懷孕后的心理變化而中斷?？共《局委煈?yīng)持續(xù)至產(chǎn)后何時停藥尚不清楚，有資料顯示持續(xù)治療至產(chǎn)后1個月，但在臨床工作中，通常持續(xù)治療至產(chǎn)后6個月。無論治療至何時停藥，肝炎暴發(fā)的危險性盡管小，但仍然存在，所以停藥后仍應(yīng)密切監(jiān)測至少6個月。另一個影響持續(xù)抗病毒治療時間的重要因素是母親對母乳喂養(yǎng)的愿望，但相關(guān)安全性研究資料尚缺乏，因而對正在進(jìn)行抗病毒治療的母親，不推薦進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

在決定對孕末期患者進(jìn)行抗病毒治療時，其孕早期圍產(chǎn)期感染狀況應(yīng)納入考慮。如該孕婦前一次妊娠未發(fā)生圍產(chǎn)期感染，孕婦病毒載量超過107拷貝/ml，是開始進(jìn)行抗病毒治療的適應(yīng)證（與首次孕產(chǎn)處理類似）。但是如果該孕婦以前發(fā)生過胎兒圍產(chǎn)期感染，那么發(fā)生再次圍產(chǎn)期感染的危險性增加；對此類患者，強烈推薦于孕末期進(jìn)行抗病毒治療。

3 對哺乳期HBV傳播的預(yù)防

雖然早期的研究結(jié)果提示哺乳可傳播HBV，但新近更多的研究結(jié)果顯示，母乳喂養(yǎng)和配方奶喂養(yǎng)者中新生兒獲得性HBV感染率相似。當(dāng)前指南推薦，未進(jìn)行抗病毒治療的HBV感染母親，在嬰兒采用免疫預(yù)防措施的情況下可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)[3]；但對在進(jìn)行抗病毒治療的母親，不推薦進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。參照藥物說明書，不推薦在應(yīng)用拉米夫定和替諾福韋防止HIV-1獲得性感染的母親進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。雖然眾所周知，拉米夫定和替諾福韋可通過母乳排泌，但并未證實母乳喂養(yǎng)可引起多高的嬰兒暴露量，因而其總體安全性尚知之甚少。

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