丁恩峰 高海燕 陳軍麗

（1. 英國施達(dá)化學(xué)集團(tuán)公司中國代表處，河北石家莊 050031；2. 石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050031；3. 石家莊市第三醫(yī)院制劑科，河北石家莊 050031）

驗證工作是實施GMP規(guī)范的基礎(chǔ)，而工藝驗證又是驗證工作中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。1987年，F(xiàn)DA發(fā)布了關(guān)于工藝驗證的指南文件；FDA關(guān)于工藝驗證的要求和理解深深地影響著世界各國藥政當(dāng)局和制藥行業(yè)。2008年11月，F(xiàn)DA再次發(fā)布最新的工藝驗證指南（草案），對工藝驗證的概念和文件要求進(jìn)行了大幅度地修改和更新。經(jīng)過2年多的收集制藥行業(yè)的意見和激烈爭論，2011年1月24日，F(xiàn)DA發(fā)布了工藝驗證指南的正式版指南文件《Process Validation: General Principles and Practices》。修訂后的指南文件更加明確和具體；毫無疑問，這個指南文件將對GMP實施產(chǎn)生巨大影響，尤其對于以國際市場為主的外向型制藥企業(yè)，影響也必將是深遠(yuǎn)的。

筆者通過查閱FDA網(wǎng)站資料，對這個指南文件進(jìn)行翻譯和解析，希望對中國制藥企業(yè)有所裨益。為了行文流暢，沒有翻譯原文的注釋內(nèi)容，讀者可以自行查詢英文版中的注釋。本文結(jié)構(gòu)編排基本依據(jù)英文原文。

1 簡介

本指南概括了一般的原則與方法，這些原則與方法是FDA 認(rèn)為進(jìn)行工藝驗證的恰當(dāng)要素，這些工藝被用于生產(chǎn)人用藥、動物用藥以及生物制品，包括活性藥物成分(API 或藥用物質(zhì))，在本指南中以上統(tǒng)稱為藥品或產(chǎn)品。本指南整合了一般的原則和方法，所有的生產(chǎn)企業(yè)都可以將這些原則和方法應(yīng)用于生產(chǎn)工藝的驗證。

本指南將工藝驗證活動與產(chǎn)品生命周期概念以及現(xiàn)有FDA 相關(guān)指南進(jìn)行了協(xié)調(diào)；這些存在的FDA指南包括：FDA/ICH指南、Q8(R2)藥品研發(fā)指南、Q9質(zhì)量風(fēng)險管理指南和Q10制藥質(zhì)量體系指南。盡管本指南沒有重復(fù)上述指南解釋的概念和原則，F(xiàn)DA鼓勵在藥品制造工藝生命周期的各個階段使用現(xiàn)代藥品研發(fā)概念、質(zhì)量風(fēng)險管理和質(zhì)量體系概念。

生命周期概念將產(chǎn)品與工藝開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝的確認(rèn)以及維護(hù)工藝在日常商業(yè)生產(chǎn)中處于受控狀態(tài)連結(jié)在一起。本指南通過足夠科學(xué)知識來支持工藝優(yōu)化和革新。

以下類別的藥品在本指南涉及范圍之內(nèi)：

? 人用藥物

? 獸藥

? 生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品

? 制劑產(chǎn)品與活性藥物成分(API 或藥用物質(zhì))

? 復(fù)合產(chǎn)品(藥物和醫(yī)療設(shè)備)中的藥物成分

本指南不適用于以下類別的產(chǎn)品：

? A 型含藥產(chǎn)品與含藥飼料

? 醫(yī)療器械

? 膳食補充劑

? 公共衛(wèi)生服務(wù)法361 節(jié)下的移植用人體組織

本指南沒有具體說明哪些信息應(yīng)包括在藥政提交文件中，有興趣的人士可以參照適當(dāng)?shù)闹改匣蚺c適當(dāng)?shù)闹行穆?lián)系，以確定哪些類型的信息應(yīng)包括在申報文件中。

本指南也沒有專門討論自動化工藝控制系統(tǒng)的驗證(即計算機(jī)硬件和軟件界面)，這些常整合到現(xiàn)代藥物生產(chǎn)設(shè)備中。當(dāng)然，本指南也是與那些在生產(chǎn)中包括自動化設(shè)備在內(nèi)的工藝驗證相關(guān)的。

FDA 的指南文件，包括本指南在內(nèi)，并無法定的強(qiáng)制執(zhí)行要求。相反地，指南描述的是官方目前對某一問題的考慮與觀點，除非引入了具體的藥政或法定要求，否則應(yīng)僅視為建議。官方指南中所用的“應(yīng)當(dāng)”一詞意味著建議或推薦某種情況，但并非必需。

2 背景

在1987 年5 月11 日的聯(lián)邦公報(52 FR 17638)上，F(xiàn)DA 發(fā)布了一個通告，宣布了題為工藝驗證的一般原則指南(1987 年指南)的問世。自那以來，通過FDA的藥政監(jiān)管獲得的額外經(jīng)驗，使得FDA能夠為業(yè)界更新關(guān)于這一議題的推薦建議。本修訂指南傳達(dá)了FDA 關(guān)于工藝驗證的目前思考，并與1987年指南最早引入的基本原則相一致。本修訂后的指南同樣提供了能反映FDA 倡議的“21 世紀(jì)制藥cGMP－基于風(fēng)險的辦法”中某些目標(biāo)的建議，特別是關(guān)于在藥品生產(chǎn)中使用先進(jìn)技術(shù)，以及實施現(xiàn)代風(fēng)險管理和質(zhì)量管理體系的工具和概念。當(dāng)最終完成后，本修訂后的指南將取代1987 年的指南。

FDA 有權(quán)力和責(zé)任來檢查和評估生產(chǎn)廠家所實施的工藝驗證。用于藥品生產(chǎn)驗證的cGMP 法規(guī)要求藥品應(yīng)具有高度保證來生產(chǎn)以符合其預(yù)期擁有的所有屬性(見21CFR211.100(a)與211.110(a))。

2.1 工藝驗證和藥品質(zhì)量

有效的工藝驗證為保證產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)揮了重大作用。質(zhì)量保證的基本原則是藥物生產(chǎn)應(yīng)符合其預(yù)期使用目的；這一原則整合了對下列情況的理解：

? 產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性系由設(shè)計而得，或融入產(chǎn)品。

? 僅僅對中控和成品進(jìn)行監(jiān)控或檢測，質(zhì)量不能得到充分的保證。

? 對每一步的生產(chǎn)工藝進(jìn)行控制，以確保成品符合所有設(shè)計特性與質(zhì)量屬性，包括規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。有效的工藝驗證為保證產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)揮了重大作用。質(zhì)量保證的基本原則是藥物生產(chǎn)應(yīng)符合其預(yù)期使用目的；這一原則整合了對下列情況的理解：

? 產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性系由設(shè)計而得，或融入產(chǎn)品。

? 僅僅對中控和成品進(jìn)行監(jiān)控或檢測，質(zhì)量不能得到充分的保證。

? 對每一步的生產(chǎn)工藝進(jìn)行控制，以確保成品符合所有質(zhì)量屬性，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 工藝驗證方法

本指南將工藝驗證定義為收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所發(fā)生的一系列活動。本指南將工藝驗證活動描述為三個階段。

第1 階段－工藝設(shè)計：在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗活動中得到的知識確定商業(yè)化生產(chǎn)工藝。

第2 階段－工藝確認(rèn)：在這一階段，對已經(jīng)設(shè)計的工藝進(jìn)行評估，以確定這個工藝是否能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。

第3 階段－持續(xù)工藝核實：工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。

本指南描述了每一階段的典型活動，但在實踐中，有些活動可能在多個階段出現(xiàn)。

從某工藝商業(yè)化銷售給消費者使用前的任何一批，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該已經(jīng)獲得對該生產(chǎn)工藝性能的高度保證，即它將始終如一地生產(chǎn)出能滿足關(guān)于鑒別、含量、質(zhì)量、純度和效價屬性要求的原料藥與制劑產(chǎn)品。這些保證應(yīng)該從產(chǎn)品小試、中試和/或大生產(chǎn)研究的客觀信息和數(shù)據(jù)中得到。這些信息和數(shù)據(jù)應(yīng)該能夠證明該商業(yè)化生產(chǎn)工藝有能力在其商業(yè)生產(chǎn)條件下，持續(xù)地生產(chǎn)出可接受的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。

一個成功的驗證程序取決于來自產(chǎn)品與工藝開發(fā)的信息與知識，這種知識與理解是建立適合于生產(chǎn)工藝的某一控制方法的基礎(chǔ)，而這個工藝可以生產(chǎn)出具有期望質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)：

? 了解變異來源；

? 檢測變異是否存在以及發(fā)生的程度；

? 理解變異對工藝，以及最終對產(chǎn)品屬性的影響；

? 使用與工藝和產(chǎn)品風(fēng)險相適應(yīng)的方法來控制變異。

每個生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)判斷是否已經(jīng)對此獲得了足夠的理解，即對其生產(chǎn)工藝提供一個高度保證，從而證明其產(chǎn)品商業(yè)化銷售的正當(dāng)性。沒有對生產(chǎn)工藝和相關(guān)變異的理解而僅僅注重于資質(zhì)性的成果，不可能帶來對質(zhì)量的足夠保證。在工藝建立并確認(rèn)后，生產(chǎn)企業(yè)必須保證該工藝在其工藝生命周期內(nèi)處于受控狀態(tài)，既使是在材料、設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、人員和生產(chǎn)工藝變更的條件下。

制造商應(yīng)該采用持續(xù)項目來收集和分析產(chǎn)品和工藝數(shù)據(jù)，以便評估工藝受控狀態(tài)。這些項目可能確認(rèn)工藝或者產(chǎn)品的缺陷，或者工藝改進(jìn)的機(jī)會，這些問題或者機(jī)會可以通過階段2和階段3描述的活動來評估和實施。

已有產(chǎn)品的制造商可以利用從原有工藝研發(fā)和確認(rèn)工作中獲得的知識，也包括制造經(jīng)驗來持續(xù)改進(jìn)工藝。在本指南中，對于已有產(chǎn)品和工藝實施這些建議可以從階段3描述的活動開始。

3 工藝驗證的法規(guī)和法規(guī)要求

對藥品（制劑和組分）進(jìn)行工藝驗證是法案（21 U.S.C.351(a)(2)(B)）的501(a)(2)(B)部分的法定要求，描述如下：

某一藥品…，如果在其生產(chǎn)、加工、包裝或儲存中所使用的方法、設(shè)施或管理控制不符合cGMP要求，或未按照cGMP要求來操作或管理，不能確保藥品符合本法規(guī)所要求的安全性、鑒別、含量并符合其聲稱的質(zhì)量與純度特性，該藥品將被視為偽劣藥品。

FDA 法規(guī)描述的cGMP 即是21CFR 的210 與211 部分。

cGMP法規(guī)要求制造工藝應(yīng)該被設(shè)計和控制來確保中控物料和最終產(chǎn)品符合預(yù)先確定的質(zhì)量要求，而且工藝被持續(xù)和有效的控制?！?11.100(a)提供了工藝驗證的基礎(chǔ)，其指出，“應(yīng)當(dāng)有設(shè)計的書面的用于生產(chǎn)與工藝控制的程序，用以保證其聲稱或代表擁有的藥品鑒別、含量、質(zhì)量和純度”(重點強(qiáng)調(diào))。該法規(guī)要求生產(chǎn)企業(yè)設(shè)計一個能使產(chǎn)品符合這些特質(zhì)的工藝，包括操作與控制。

其它的cGMP 法規(guī)界定了驗證的不同方面。例如，第211.110(a)節(jié)中控物料與藥品的取樣和檢測，要求控制程序“…應(yīng)該建立，以便監(jiān)控產(chǎn)品的輸出并對有可能造成中控物料與藥品特性變異的那些生產(chǎn)工藝的性能進(jìn)行驗證”(重點強(qiáng)調(diào))。該法規(guī)建立了這樣的要求，既使是精心設(shè)計的工藝也必須包括中間工藝控制程序，以保證最終成品的質(zhì)量。另外，cGMP法規(guī)設(shè)定了針對驗證的一系列取樣要求：需要分析的樣品必須具有批次代表性(§211.160(b)(3))；取樣計劃必須具有統(tǒng)計置信限(§211.165(c)和(d))；批次必須符合預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)(§211.165(a))。

除了取樣要求，cGMP法規(guī)也提供了建立中控標(biāo)準(zhǔn)的要求，這也是工藝驗證的一部分。

cGMP 法規(guī)要求，批樣品代表的是所分析的批號(參見§211.160(b)(3))，取樣計劃可帶來統(tǒng)計上的信心(§211.165(c)與(d))，即該批符合其預(yù)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)(§211.165(a))。第211.110(b)提供了在建立中控標(biāo)準(zhǔn)時要遵守的兩個基本原則，第一項，“中間物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該與最終產(chǎn)品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)相一致”，相應(yīng)地，對中間物料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行控制以確保成品能符合其要求的質(zhì)量。本法規(guī)第二項原則進(jìn)一步要求中控標(biāo)準(zhǔn)，“應(yīng)該來自于先前可接受的工藝平均值及可能的工藝變量估計，而且應(yīng)該用合適的統(tǒng)計方法進(jìn)行確定”。這項要求，部分地確立了生產(chǎn)企業(yè)分析工藝性能并控制批與批之間變異的必要性。

cGMP 法規(guī)中同樣描述并定義了與過程設(shè)計、開發(fā)與維護(hù)相關(guān)的活動。第211.180(e)要求，產(chǎn)品質(zhì)量與生產(chǎn)經(jīng)驗的資料和數(shù)據(jù)要進(jìn)行定期審核，以確定是否與已經(jīng)批準(zhǔn)的工藝有任何變更。產(chǎn)品質(zhì)量和工藝性能的持續(xù)反饋是工藝維護(hù)的本質(zhì)特點。

此外，cGMP 法規(guī)還要求生產(chǎn)藥品的設(shè)施應(yīng)當(dāng)有合適的尺寸、材質(zhì)以及布局以利于適當(dāng)?shù)夭僮?21CFR211.42)。設(shè)備必須是適當(dāng)?shù)脑O(shè)計，足夠的尺寸，并適當(dāng)?shù)夭季忠苑奖闫漕A(yù)定的操作用途(21CFR211.63)。自動化、機(jī)械以及電子設(shè)備必須根據(jù)書面程序進(jìn)行校驗、檢查或核實以便保證其合適的性能。

總之，cGMP 法規(guī)要求應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)工藝進(jìn)行設(shè)計和控制，以確保工藝中間物料與成品滿足其預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且應(yīng)當(dāng)一貫如此。

4 建議

在隨后的部分，F(xiàn)DA描述了工藝驗證的一般考慮點、工藝驗證的推薦階段和產(chǎn)品生命周期中每個階段的特定活動。

4.1 工藝驗證的一般考慮

在產(chǎn)品生命周期的各個階段，旨在捕捉科學(xué)知識的良好的項目管理與歸檔將使得工藝驗證更加有效和高效率。這些慣例應(yīng)確保統(tǒng)一收集并評估有關(guān)工藝信息，在后面的產(chǎn)品生命周期里加強(qiáng)利用這些資料。

FDA建議以整合團(tuán)隊的方式來進(jìn)行工藝驗證，其中包括來自于各不同的專門學(xué)科的專家，包括：工藝工程、工業(yè)藥學(xué)、分析化學(xué)、微生物學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量保證。項目計劃，以及來自于高級管理層的全力支持，是必不可少的成功要素。

在整個產(chǎn)品生命周期中，可以開展各種研究以便發(fā)現(xiàn)、觀察、聯(lián)想或確認(rèn)有關(guān)產(chǎn)品和工藝的信息。所有研究應(yīng)該按照可靠的科學(xué)原則進(jìn)行策劃、實施并妥善記錄，并且應(yīng)當(dāng)按照在適當(dāng)?shù)纳芷陔A段建立的書面程序進(jìn)行審批。

在這個指南中，沒有對屬性術(shù)語（例如：質(zhì)量、產(chǎn)品和組分）與參數(shù)術(shù)語（例如：工藝、操作和設(shè)備）進(jìn)行涉及關(guān)鍵性的分類。對于工藝驗證采用以風(fēng)險為基礎(chǔ)的生命周期方法，在整個生命周期中，把關(guān)鍵性看作連續(xù)的比看作間斷的更有用。

應(yīng)該評估所有屬性或參數(shù)對工藝的作用和對產(chǎn)品或者中控物料的影響，重新評估的新信息也可以使用。對那些屬性或參數(shù)的控制力度應(yīng)該和它們對工藝的風(fēng)險影響以及對工藝輸出量的影響相匹配。換句話說，對于產(chǎn)生較高風(fēng)險的屬性或參數(shù)，實施較高程度的控制是合適的。FDA認(rèn)為術(shù)語使用在不同場合是不同的，期望每個制造商和FDA進(jìn)行關(guān)于術(shù)語定義和用途的交流。

很多產(chǎn)品來源單一，或者涉及復(fù)雜的制造工藝。工藝驗證活動的目的是證明一批產(chǎn)品內(nèi)部和在批與批之間是均質(zhì)的。驗證還提供了另一種保證，即工藝被適度地保護(hù)以避免可能會影響產(chǎn)品產(chǎn)量的變異性來源，產(chǎn)量的損失可能會造成市場供應(yīng)問題，進(jìn)而影響到公眾健康。

4.2 階段1-工藝設(shè)計

工藝設(shè)計是確定商業(yè)化工藝的活動，工藝將體現(xiàn)在預(yù)期的主生產(chǎn)記錄和主控制記錄上。這個階段的目的是確定適用于例行商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，可以持續(xù)的生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。

4.2.1 建立和捕獲工藝知識與理解

一般來說，早期工藝設(shè)計實驗不需要在cGMP條件下進(jìn)行。如果階段2（工藝確認(rèn)）和階段3（持續(xù)工藝核實）生產(chǎn)的藥品要用于商業(yè)銷售，應(yīng)該符合cGMP法規(guī)。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)按照合理的科學(xué)方法和原則，包括良好的文件規(guī)范來實施。該建議與ICH的工業(yè)指南Q10 制藥質(zhì)量體系是一致的。各種決策以及控制依據(jù)應(yīng)該充分地記錄歸檔并進(jìn)行內(nèi)部審核，以便核實和保存其價值，從而在以后的工藝與產(chǎn)品生命周期里使用或者采用。

盡管經(jīng)常在小規(guī)模實驗室中進(jìn)行，大部分病毒滅活和雜質(zhì)去除研究不應(yīng)該被看作早期的工藝設(shè)計試驗。商業(yè)化規(guī)模的用于評估產(chǎn)品質(zhì)量的病毒和雜質(zhì)去除研究應(yīng)該被質(zhì)量部門進(jìn)行一定程度的監(jiān)管，以確保研究遵循足夠的科學(xué)方法和原則，而且結(jié)論被數(shù)據(jù)所支持。

產(chǎn)品開發(fā)活動為工藝設(shè)計階段提供了關(guān)鍵的輸入數(shù)據(jù)，如：預(yù)定的劑型、質(zhì)量屬性以及一般的生產(chǎn)途徑。從產(chǎn)品開發(fā)階段得到的工藝信息在工藝設(shè)計階段可以作為杠桿。當(dāng)然，全部的在商業(yè)化生產(chǎn)中典型的輸入變量在這個階段一般是不知道的。應(yīng)考慮商業(yè)生產(chǎn)設(shè)備的功能性和限制性，以及生產(chǎn)中設(shè)定的不同成分批號、不同生產(chǎn)操作者、不同環(huán)境條件以及不同計量系統(tǒng)所帶來的變異的情況。然而，在這個階段，商業(yè)化生產(chǎn)的全部輸入量變異類型一般還不為人所知。設(shè)計的可代表商業(yè)化工藝的實驗室規(guī)?；蛑性囈?guī)模的模型可以用來評估這些變異。

設(shè)計一個有效的工藝和一個有效的工藝控制方法取決于所獲得的工藝知識和理解。實驗設(shè)計(DOE)研究可以幫助開發(fā)工藝知識，它通過揭示相互關(guān)系，包括在多變異輸入(例如：成分10特性或工藝參數(shù))與結(jié)果輸出(例如：中間物料、中間體或成品)之間多種因素的相互作用來進(jìn)行。風(fēng)險分析工具可用于篩選DOE 研究中的潛在變量，實現(xiàn)以最小化的實驗總數(shù)來獲取最大化的知識。DOE 研究結(jié)果可以作為建立未來的成分質(zhì)量、設(shè)備參數(shù)以及中間物料質(zhì)量屬性范圍的依據(jù)。一般而言，F(xiàn)DA不期望制造商研發(fā)和測試工藝直至失敗。

其他活動，如：實驗室規(guī)?；蛑性囈?guī)模的實驗或證明，也可以輔助對某些特定條件進(jìn)行評估并對商業(yè)化工藝的性能進(jìn)行預(yù)測。這些活動還可以提供能夠用于模仿或模擬商業(yè)化工藝的信息。計算機(jī)化或虛擬模擬某些單元操作或動態(tài)能提供對工藝的理解并幫助避免商業(yè)化規(guī)模的問題。重要的是要了解這些模型能在多大程度上代表商業(yè)化工藝，包括任何可能存在的不同，因為，這可能會對來自于這些研究信息的相關(guān)性有影響。

至關(guān)重要的是要把這些理解產(chǎn)品的活動和研究記錄在案。檔案文件應(yīng)當(dāng)能反映出對工藝進(jìn)行決斷的基礎(chǔ)所在。例如，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)記錄針對某一單元操作進(jìn)行研究的變量以及為何將它們標(biāo)記為重要變量的基本原則，這些信息在隨后的工藝確認(rèn)及持續(xù)的工藝核實階段也是有用的，尤其是當(dāng)進(jìn)行設(shè)計修正或?qū)刂品椒ㄟM(jìn)行優(yōu)化或變更的時候。

4.2.2 建立工藝控制方法

工藝知識與理解是為每個單元操作與工藝整體建立一個工藝控制方法的基礎(chǔ)。工藝控制方法可以設(shè)計用來減少輸入變異，在生產(chǎn)中調(diào)整輸入變異(并以此減少對輸出的影響)，或?qū)煞N方法結(jié)合起來。

工藝控制關(guān)注變異性以確保產(chǎn)品質(zhì)量?？刂瓶梢杂蓪χ匾に圏c的物料分析及設(shè)備監(jiān)控來構(gòu)成(§211.110(c))。關(guān)于工藝控制的類型和程度的結(jié)論可以通過早期風(fēng)險評估和增加的工藝經(jīng)驗來得到。

FDA期望工藝控制包括物料質(zhì)量檢查和設(shè)備狀態(tài)監(jiān)控。特別注意的是，通過操作限度和中間工藝監(jiān)測對工藝的控制是必不可少的2個方面：

(1)由于取樣或檢測的局限，產(chǎn)品的屬性不容易被檢測(例如：病毒的清除或微生物污染)；

或(2)當(dāng)中間體和產(chǎn)品不能夠高度特征化，已經(jīng)定義的質(zhì)量屬性不能夠被識別，這些控制應(yīng)包括在主生產(chǎn)與主控制記錄里(參見21CFR 211.186(a)與(b)(9))。

更先進(jìn)的方法，可能會涉及過程分析技術(shù)(PAT)，可能包括使用及時的分析與控制回路來調(diào)整工藝條件，使輸出保持不變。這種類型的生產(chǎn)系統(tǒng)可以提供更高程度的工藝控制。在PAT 戰(zhàn)略中，工藝確認(rèn)的方法將不同于其它的工藝設(shè)計。關(guān)于PAT 工藝的進(jìn)一步信息可以在FDA 的PAT 工業(yè)指南“創(chuàng)新的醫(yī)藥開發(fā)、生產(chǎn)及質(zhì)量保證框架”中找到。

設(shè)計的商業(yè)化生產(chǎn)與控制記錄，其中包含操作限度與工藝控制的總體策略，應(yīng)轉(zhuǎn)到下一階段進(jìn)行確認(rèn)。

4.3 階段2-工藝確認(rèn)

在工藝驗證的工藝確認(rèn)（PQ）階段，工藝設(shè)計被評估以確定是否工藝能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。這個階段有兩個要素：

(1)設(shè)施設(shè)計、設(shè)備與公用系統(tǒng)的確認(rèn)；

(2)工藝性能確認(rèn)(PPQ)。

在第二階段，必須遵守符合cGMP 的程序，而且在商業(yè)化銷售前成功地完成第二階段也是必要的。本階段所生產(chǎn)的產(chǎn)品如果是可接受的，則可予以放行并銷售。

4.3.1 設(shè)施設(shè)計與公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)

某一生產(chǎn)設(shè)施的正確設(shè)計，參見cGMP 法規(guī)21 CFR 211 之C 部分的建筑和設(shè)施一節(jié)。至關(guān)重要的是采取行動以保證適當(dāng)?shù)脑O(shè)施設(shè)計以及在PPQ之前的試車調(diào)試。在這里，所開展的用以證明公用系統(tǒng)及各個設(shè)備適合于其預(yù)期用途而且運行正常的活動在本指南中被稱為是確認(rèn)。這些活動一定是先于產(chǎn)品的商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。

公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)一般包括以下活動：

? 基于是否適合于其特定的用途，選擇公用系統(tǒng)與設(shè)備的建造材料、操作原則以及性能特征。

? 核實公用系統(tǒng)與設(shè)備是否已按照其設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行安裝(例如，用適當(dāng)?shù)牟牧习丛O(shè)計建造，能力和功能，以及正確的連接和校驗)。

? 核實公用系統(tǒng)與設(shè)備的操作是否按工藝要求在所有預(yù)期的操作范圍進(jìn)行操作。這應(yīng)包括在負(fù)荷中挑戰(zhàn)設(shè)備或系統(tǒng)的功能，將其與日常生產(chǎn)中的預(yù)期相比較。還應(yīng)包括干預(yù)、中斷以及重啟功能，正如日常生產(chǎn)中期望的那樣。操作范圍應(yīng)滿足日常生產(chǎn)中一旦需要即可使用的能力。

公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)可以作為單一的方案或整體項目方案的一個部分。這個方案應(yīng)當(dāng)考慮使用的需要，而且能夠結(jié)合風(fēng)險管理來區(qū)分某些活動的優(yōu)先次序，并能辨識確認(rèn)活動中性能與文檔的投入水平。這個計劃應(yīng)該確定：

(1)所用的研究或試驗；

(2)用來評估結(jié)果的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)；

(3)確認(rèn)活動的時間限定；

(4)相關(guān)部門和質(zhì)量部門的責(zé)任；

(5)用于歸檔或?qū)徟摯_認(rèn)的程序。

項目計劃還應(yīng)包括公司對變更進(jìn)行評估的要求。確認(rèn)活動應(yīng)記錄在案，撰寫報告進(jìn)行總結(jié)，并有與接受標(biāo)準(zhǔn)對照的結(jié)論。質(zhì)量控制部門必須審核并批準(zhǔn)該確認(rèn)的方案與報告(21CFR 211.22)。

4.3.2 工藝性能確認(rèn)

工藝性能確認(rèn)（PPQ） 是第2 階段工藝確認(rèn)的第2個要素。PPQ 將實際設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備(每件已確認(rèn)好的)以及訓(xùn)練有素的人員，與商業(yè)生產(chǎn)工藝、控制程序以及各種成分結(jié)合在一起來生產(chǎn)商業(yè)化批號的產(chǎn)品。一個成功的PPQ 將會確認(rèn)工藝設(shè)計并證明商業(yè)化生產(chǎn)工藝已按預(yù)期實施。

這一階段的成功發(fā)出了一個重要信號，是產(chǎn)品生命周期的重要里程碑，生產(chǎn)企業(yè)在開始商業(yè)化銷售之前成功完成PPQ。決定開始商業(yè)化銷售應(yīng)該從商業(yè)化批次中得到數(shù)據(jù)的支持。從實驗室和中試研究中得到的數(shù)據(jù)可以提供額外的保證，以確保商業(yè)化工藝按照預(yù)期運行。

PPQ 的方法應(yīng)當(dāng)基于成熟的科學(xué)知識以及生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品及工藝的總體理解水平以及展示出來的控制措施。應(yīng)使用從相關(guān)研究中累積的數(shù)據(jù)(例如：設(shè)計的實驗、小試、中試及商業(yè)批次)來建立PPQ的生產(chǎn)條件。例如，為了對商業(yè)化工藝有足夠的了解，生產(chǎn)企業(yè)需要考慮規(guī)模的影響；當(dāng)然，如果有工藝設(shè)計數(shù)據(jù)可以提供保證，探索完整的商業(yè)化規(guī)模的操作范圍也不總是必須的。足夠相似產(chǎn)品和工藝的先前可信的經(jīng)驗也可提供幫助。此外，F(xiàn)DA強(qiáng)烈建議公司采用客觀方法(如：統(tǒng)計圖表分析)，只要是可行和有意義的，來實現(xiàn)充分的保證。

大多數(shù)情況下，PPQ 將會有一個更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣，額外的測試以及比例行商業(yè)化生產(chǎn)更嚴(yán)格檢查的工藝性能。監(jiān)控和檢測的水平應(yīng)足以確認(rèn)在加工批號產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。如果可能的話，較高水平的審核、測試和取樣應(yīng)該貫穿于工藝核實的全過程，用以確定特定產(chǎn)品和工藝?yán)腥雍捅O(jiān)控的水平和頻率。高強(qiáng)度的取樣和監(jiān)控持續(xù)時間應(yīng)該考慮，但是不限于產(chǎn)量、工藝復(fù)雜性、工藝?yán)斫獾乃胶蛠碜韵嗨飘a(chǎn)品和工藝的經(jīng)驗。

一些物料如樹脂柱或分子過濾介質(zhì)，可在多大程度上進(jìn)行重復(fù)使用且對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不良影響，可在相關(guān)的實驗室研究中進(jìn)行評估，這些物料使用壽命應(yīng)該通過商業(yè)化生產(chǎn)中持續(xù)的PQ方案進(jìn)行證實。

使用PAT 的生產(chǎn)工藝可以保證有一個不同的PPQ 辦法。PAT工藝被設(shè)計成對中間物料的屬性進(jìn)行實時測定并及時控制回路來調(diào)整工藝，以便工藝保持在所設(shè)計的輸出物料的質(zhì)量。該工藝設(shè)計與工藝確認(rèn)階段應(yīng)該聚焦于測量系統(tǒng)和控制回路來衡量屬性。無論如何，工藝驗證的目標(biāo)是一樣的：建立科學(xué)的證據(jù)證明工藝可以重現(xiàn)并能始終如一地提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。

4.3.3 工藝性能確認(rèn)（PPQ）方案

一個規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測及預(yù)期結(jié)果的書面方案在工藝驗證的這個階段是必不可少的，F(xiàn)DA建議該方案應(yīng)探討如下要素：

? 生產(chǎn)條件，包括：操作參數(shù)、工藝限度以及成分(原材料)的投入。

? 待收集的數(shù)據(jù)，以及何時、怎樣對其進(jìn)行評估。

? 每一個重要工藝步驟應(yīng)做的檢測(中間控制、放行和特性)以及驗收標(biāo)準(zhǔn)。

? 每一單元操作與產(chǎn)品屬性的取樣計劃，包括取樣點、樣本數(shù)量以及取樣頻率。樣本數(shù)量應(yīng)足夠以便提供充分的批內(nèi)與批-批之間質(zhì)量統(tǒng)計的保證。所選擇的置信水平可以建立在與考察中的特定屬性相關(guān)的風(fēng)險分析之上。這個階段的取樣應(yīng)該比典型的日常生產(chǎn)中的取樣更廣泛。

? 以科學(xué)和風(fēng)險為基礎(chǔ)的判斷標(biāo)準(zhǔn)和工藝性能指示物，得出工藝是否能始終生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品結(jié)的能力，應(yīng)包括以下內(nèi)容：

——用于分析所有已采集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法的描述(例如：用于定義批內(nèi)及批-批間變異性的統(tǒng)計圖表分析法)。

——解決預(yù)期條件偏差的規(guī)定以及對不符合數(shù)據(jù)的處理。對于PPQ 項目而言，如果沒有證明文件和科學(xué)基礎(chǔ)上的判定，數(shù)據(jù)不應(yīng)被排除于進(jìn)一步的考慮之外。

? 設(shè)施的設(shè)計與公用系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)、人員培訓(xùn)與資質(zhì)以及物料(原材料與容器/密閉材料)來源的核實，這些如果先前沒有完成的話。

? 檢測工藝、中間體與產(chǎn)品所使用分析方法的驗證狀態(tài)。

? 適當(dāng)部門與質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)。

4.3.4 PPQ方案執(zhí)行和報告

PPQ方案只有經(jīng)過所有的適當(dāng)部門包括質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)后方可實施。任何偏離既定的方案，必須按照方案中既定的程序或規(guī)定進(jìn)行處理。這種偏離實施前也必須經(jīng)過所有適當(dāng)?shù)牟块T以及質(zhì)量部門的批準(zhǔn)(§211.100)。

在PPQ方案執(zhí)行過程中，必須遵循商業(yè)化生產(chǎn)工藝與常規(guī)程序(§§ 211.100(b)和211.110(a)條)。PPQ 批次的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是在正常條件下，由那些預(yù)期的日常實施每一步單元操作的人員來生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用系統(tǒng)(例如：空氣處理和水凈化)、物料、人員、環(huán)境和生產(chǎn)程序。

PPQ方案完成后，記載和評估書面方案執(zhí)行情況的報告應(yīng)當(dāng)及時完成，該報告應(yīng)：

? 討論并相互參照方案的各個方面；

? 按照方案的規(guī)定，匯總所收集的數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析；

? 評價任何意料不到的觀察結(jié)果以及方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)；

? 總結(jié)和討論所有生產(chǎn)中的不符合項，如：偏差、異常檢測結(jié)果或其他的與工藝有效性相關(guān)的資料；

? 充分詳細(xì)地描述對現(xiàn)有程序與控制方法所采取的任何糾正行動或變更；

? 明確地陳述結(jié)論，說明數(shù)據(jù)是否表明了這一工藝與方案中建立的條件相符合，以及工藝是否可視為處于足夠受控狀態(tài)。否則，該報告應(yīng)闡明在能得出這樣一個結(jié)論前還應(yīng)當(dāng)做些什么。該結(jié)論應(yīng)該建立在有證明文件的判定理由之上，考慮到從設(shè)計階段到工藝確認(rèn)階段所獲得的整個知識及信息的匯編，這種理由也是批準(zhǔn)該工藝并放行該驗證批次產(chǎn)品所需的；

? 包括所有適當(dāng)?shù)牟块T與質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)。

4.4 階段3-持續(xù)工藝核實

驗證中第3階段的目標(biāo)是持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)(即驗證的狀態(tài))。完成這個目標(biāo)至關(guān)重要的是要有一個或多個系統(tǒng)，用來探測與所設(shè)計工藝的非計劃性的偏離。恪守cGMP要求，尤其包括收集與評估關(guān)于工藝性能的信息和數(shù)據(jù)，將可以探測非預(yù)期工藝的變異。評估工藝性能來確定問題和決定是否必須采取措施以糾正、參與和預(yù)防問題來確保工藝處于監(jiān)控中(§211.180(e))。

必須建立一個持續(xù)的程序來收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品與工藝數(shù)據(jù)(§211.180(e))。所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)包括有關(guān)的工藝趨勢以及引入物料或成分、中間物料及成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢統(tǒng)計并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行審核。所收集的信息應(yīng)該能夠證明，產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個工藝過程中處于受控狀態(tài)。

FDA建議由統(tǒng)計專家或經(jīng)過充分培訓(xùn)的人員來開發(fā)制定用于衡量與評價工藝穩(wěn)定和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計方法和程序。程序中應(yīng)說明如何進(jìn)行趨勢分析和計算。程序還應(yīng)當(dāng)防止對單一事件以及不能探測非預(yù)期的工藝變異。應(yīng)當(dāng)收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)以便評估工藝的穩(wěn)定性與工藝能力。質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)審核這些資料。如果做法得當(dāng)，這些努力能夠識別出工藝的變異性和潛在的工藝優(yōu)化的趨勢。

好的工藝設(shè)計與開發(fā)應(yīng)該能預(yù)見重要的變異來源并建立適當(dāng)?shù)臋z測、控制和/或緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱缶c行動限度。當(dāng)然，某一工藝可能會遭遇到這樣的變異來源，即該變異是以前未曾探測到的或該工藝以前沒有暴露出來的。許多工具和技術(shù)，某些統(tǒng)計的以及其它更多定性的方法，可用于探測變異，識別它，并確定其根本原因。FDA建議生產(chǎn)企業(yè)使用任何恰當(dāng)和可行的定量的、統(tǒng)計的方法。詳細(xì)檢查批內(nèi)與批間的變異，以此作為一個全面的持續(xù)工藝核實項目的一部分(§ 211.180(e)）。

FDA建議在工藝確認(rèn)階段已經(jīng)建立的水平上對工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測和/或取樣，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)用以評估顯著性的變異。這些評估可以為特定產(chǎn)品和工藝確定例行取樣和監(jiān)控的水平和頻率提供決策基礎(chǔ)。監(jiān)測應(yīng)當(dāng)調(diào)整至某個在統(tǒng)計學(xué)上適當(dāng)?shù)?、有代表性的水平。工藝變異?yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評估，取樣和監(jiān)測也應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整。

變異也可通過及時評估缺陷投訴、OOS 數(shù)據(jù)、工藝偏差報告、工藝收率變異、批記錄、到貨原料記錄以及不良事件記錄而得以發(fā)現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)鼓勵生產(chǎn)線操作人員與質(zhì)量部門工作人員提供工藝性能的反饋信息。FDA建議質(zhì)量部門定期與生產(chǎn)人員會面以便評估數(shù)據(jù)，討論可能的工藝趨勢或非預(yù)期工藝變異，并協(xié)調(diào)生產(chǎn)上的任何糾正或后續(xù)行動。

本階段收集到的數(shù)據(jù)可以為工藝改進(jìn)和/或優(yōu)化提供線索，比如：通過改變工藝或產(chǎn)品的某些方面如：操作條件(范圍與控制點)、工藝控制、成分或中間物料特性來改進(jìn)和/或優(yōu)化工藝。對計劃的變更的描述，變更合理的理由，實施計劃以及實施前質(zhì)量部門的批準(zhǔn)，這些都必須記錄在案(21CFR211.100)?；诮ㄗh的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的可能影響，可能需要額外的工藝設(shè)計與工藝確認(rèn)活動。

設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護(hù)是確保一個工藝保持其受控狀態(tài)的另一個重要方面。一旦建立，該確認(rèn)狀態(tài)必須通過例行監(jiān)測、維護(hù)與校驗程序和時間表來保持(21CFR 第211 部分之C 與D)。這些設(shè)備和設(shè)施確認(rèn)數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評估，以確定是否需要重新確認(rèn)以及重新確認(rèn)的程度。維護(hù)和校驗的頻率應(yīng)根據(jù)這些活動的反饋信息進(jìn)行調(diào)整。

5 PPQ批次產(chǎn)品的同步放行

大多數(shù)情況下，PPQ 方案需要在產(chǎn)品商業(yè)化銷售之前完成，應(yīng)該獲得關(guān)于工藝的高度保證。特殊情況下，PPQ 方案可以設(shè)計成在方案步驟和活動完成前來放行PPQ 的批次用于銷售，例如：同步放行。FDA 希望盡量少使用同步放行。

同步放行可能適合于那些由于產(chǎn)品的有限性需求(如：孤兒藥/罕用藥和稀缺動物品種用藥)之故而不經(jīng)常使用的工藝，或者藥品具有較短的有效期(例如：放射性藥物、包括正電子發(fā)射斷層顯像藥物)。同步放行可能也好似用于醫(yī)療必需的藥物來緩解供應(yīng)短缺，這些應(yīng)與官方進(jìn)行協(xié)調(diào)。

只有在PPQ方案被全部執(zhí)行，數(shù)據(jù)被全部評估后，才能得出關(guān)于商業(yè)化制造工藝的結(jié)論。如果階段2確認(rèn)沒有獲得成功（例如：沒有證實工藝像預(yù)期那樣可以重復(fù)進(jìn)行商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)），那么額外的設(shè)計研究和確認(rèn)可能是必要的。如果任何批次產(chǎn)品已經(jīng)銷售，來自于失敗確認(rèn)研究的新產(chǎn)品和工藝?yán)斫饪赡芫哂胸?fù)面暗示。階段1和階段2工藝驗證的全面執(zhí)行可以排除或者最小化這種情況。

應(yīng)該在PPQ方案中全面描述同步放行的條件和原理。即使基于PPQ方案的工藝性能評估是突出的，任何批次的同步放行必須符合cGMP、法規(guī)、批準(zhǔn)要求和PPQ方案產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)。PPQ方案中規(guī)定的批次放行情況應(yīng)該符合滿足產(chǎn)品質(zhì)量屬性的置信水平。

當(dāng)必須使用時，同步放行應(yīng)當(dāng)伴有一個系統(tǒng)來認(rèn)真監(jiān)督所銷售的批次，以方便客戶快速反饋信息。舉例來說，應(yīng)迅速評估客戶投訴和缺陷報告，以確定根本原因以及工藝是否應(yīng)改善或變更。如果出現(xiàn)任何負(fù)面的PPQ研究發(fā)現(xiàn)或者結(jié)論，同步放行批次必須被評估，必須采取恰當(dāng)?shù)募m正措施（§§ 211.100(a), 211.180(e), and 211.192）。FDA建議，同步放行項目中的每一批也進(jìn)行穩(wěn)定性檢測，對檢測數(shù)據(jù)及時進(jìn)行評估是重要的，以確?？焖偬綔y和糾正任何問題。

6 文件

在工藝驗證生命周期的每一階段，對于復(fù)雜、漫長和多學(xué)科項目的有效溝通來說，文件都是至關(guān)重要的一環(huán)。文件對于在生命周期每個階段的其他相關(guān)人員來說也是重要的，它所記載的關(guān)于產(chǎn)品和工藝的知識使他們可以利用并易于理解。信息透明與可用性是科學(xué)方法的基本原則。這樣方便了工藝的負(fù)責(zé)單位可以作出明智的、有科學(xué)依據(jù)的決定，最終支持了產(chǎn)品的商業(yè)放行。

cGMP 所要求的文件程度與類型在第二階段工藝確認(rèn)以及第三階段持續(xù)工藝核實中是最高的。這些階段的研究必須符合cGMP，而且必須由質(zhì)量部門根據(jù)法規(guī)(見21CFR211.22與211.100)進(jìn)行批準(zhǔn)。病毒與雜質(zhì)的清除研究，既使是小規(guī)模的試驗，也有必要由質(zhì)量部門進(jìn)行監(jiān)督。

商業(yè)生產(chǎn)的cGMP 文件(如：最初的商業(yè)化主批生產(chǎn)和控制記錄(21CFR211.186)及支持程序)是第一階段工藝設(shè)計的關(guān)鍵產(chǎn)物。FDA建議企業(yè)繪制完整的工藝流程。流程圖應(yīng)說明每個單元操作，其在整個工藝中的位置、監(jiān)測與控制點、原材料及其它工藝物料的輸入(如：工藝助劑)以及預(yù)期的產(chǎn)出(即：中間物料與成品)。這也有助于生成和保存作為工藝進(jìn)步的各種規(guī)模的工藝流程圖，便于比較和判斷其可比性。

7 分析方法學(xué)

工藝知識的獲得依賴于準(zhǔn)確和精密的測量技術(shù)，這些技術(shù)用于檢測和檢驗藥品原料、中間物料以及成品的質(zhì)量。盡管分析方法的驗證并沒有在產(chǎn)品和工藝的開發(fā)活動中進(jìn)行要求，但方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理(例如：專屬性、靈敏度及準(zhǔn)確度)、且可靠。應(yīng)保證適當(dāng)?shù)脑O(shè)備功能可以正確用于實驗室研究。分析方法和設(shè)備維護(hù)程序、文件規(guī)范以及支持工藝開發(fā)工作的校驗規(guī)范都應(yīng)記錄或描述。新分析技術(shù)和現(xiàn)有技術(shù)的修訂被持續(xù)的開發(fā)，可以被用于工藝或產(chǎn)品的識別。當(dāng)這些技術(shù)通過提供對產(chǎn)品質(zhì)量更好的理解和控制來降低風(fēng)險時，采用這些技術(shù)是特別合適的。然而，支持商業(yè)化批次放行的分析方法必須符合cGMP。臨床產(chǎn)品的生產(chǎn)必須遵循恰當(dāng)臨床研究階段的cGMP。

[1] 美國FDA Process Validation: General Principles and Practices.