蔡少平 何衛(wèi)平 張文瑾 范振平 吉英杰 高峰 史雪敏

遺傳性凝血因子Ⅶ（Coagulation FactorⅦ，F(xiàn)Ⅶ）缺乏癥是由于FⅦ功能缺陷影響外源性凝血途徑的起始階段而導(dǎo)致的一種出血性疾病。實(shí)驗(yàn)室檢查為凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，而活化部分凝血活酶時(shí)間正常，F(xiàn)Ⅶ含量測(cè)定可明確診斷。1951年首先由Alexander首次報(bào)道，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，多與近親結(jié)婚有關(guān)，男女均可發(fā)病，總發(fā)病率約1/50萬(wàn)[1]，發(fā)病多與FⅦ基因突變有關(guān)。現(xiàn)將1例慢性乙型肝炎合并遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)如下。

一、病例資料 患者男性，22歲。因發(fā)現(xiàn)“HBsAg陽(yáng)性、肝功能異常45天”于2011年2月28日入院。緣于2011年1月14日因“尿頻、尿血”到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查 ， 化 驗(yàn) 發(fā) 現(xiàn) ALT 50U/L、AST 23U/L、HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗 -HBc（+），HBV DNA 2.92×108copies/ml，凝血酶原時(shí)間（PT）31s。否認(rèn)腎炎、結(jié)核等病史，否認(rèn)抗凝藥物及毒物攝入史，無(wú)手術(shù)、出血及輸血史。父母為非近親結(jié)婚。查體：神志清楚，精神好，面色正常，未見(jiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑。心肺聽(tīng)診未異常發(fā)現(xiàn)，肝脾未觸及腫大?；?yàn) WBC 5.1×109/L、HGB 131g/L、PLT 252×109/L，尿便常規(guī)正常，肝功能、腎功能、電解質(zhì)正常，PT 26.1s（正常 9.9～12.8s），凝血酶原活動(dòng)度（PTA）31%（正常 65%～130%），國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.98（正常0.8～1.2），纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）正常。腹部B超檢查提示肝回聲稍增粗。應(yīng)用維生素K1注射液10mg靜脈滴注，1次/d治療，PT及PTA無(wú)明顯改變（25s/33%）。檢測(cè)凝血因子Ⅶ為0，凝血因子Ⅱ 50%（正常79%～131%），凝血因子Ⅴ 110%（正常62%～139%），凝血因子Ⅷ 135.2%（正常50%～150%），即凝血因子Ⅶ明顯降低，存在凝血因子Ⅶ缺乏。該患者PT延長(zhǎng)，PTA下降與凝血因子Ⅶ缺乏有關(guān)，而與肝損害無(wú)明顯相關(guān)。

二、討論并文獻(xiàn)復(fù)習(xí) FⅦ在肝臟合成，腎細(xì)胞也能合成和儲(chǔ)存，血循環(huán)中的纖維蛋白原及其降解產(chǎn)物也能刺激FⅦ合成。FⅦ基因位于第13號(hào)染色體長(zhǎng)臂（13q34），長(zhǎng)度為 12800bp，mRNA 3141bp，cDNA 2462bp，由9個(gè)外顯子及8個(gè)內(nèi)含子組成，成熟FⅦ為含406個(gè)氨基酸單鏈糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為60000[2]。FⅦ缺乏與基因缺陷有關(guān)。2001年FⅦ基因數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)[3]，基因突變有130多種，包括錯(cuò)義、啟動(dòng)子、剪切位點(diǎn)、無(wú)義、小的插入和缺失共6種，其中錯(cuò)義突變占70%，缺失突變占10%，剪切位點(diǎn)突變占9%，啟動(dòng)子突變占6%，其余為一些無(wú)義突變及小的插入突變。突變位點(diǎn)主要集中在外顯子區(qū)域，8號(hào)外顯子發(fā)現(xiàn)的突變最多，其次在剪切位點(diǎn)，發(fā)生在啟動(dòng)子及內(nèi)含子部位較少。2009年Hermann[4]等報(bào)道131種突變類型，其中43種為新發(fā)現(xiàn)的。

多數(shù)遺傳性FⅦ缺乏癥臨床表現(xiàn)為出血，極少數(shù)表現(xiàn)為血栓形成。FⅦ活動(dòng)度（FⅦ coagulation activity，F(xiàn)Ⅶ-C）與臨床表現(xiàn)無(wú)明顯相關(guān)[5]，其出血癥狀的異質(zhì)性較大，大約有一半患者無(wú)臨床癥狀，或僅為鼻出血、皮膚紫癜和淤斑，偶可見(jiàn)黑便、嘔血、術(shù)后出血，女性可有月經(jīng)量過(guò)多。嚴(yán)重出血者多發(fā)生于出生后6個(gè)月。嚴(yán)重顱內(nèi)出血及胃腸道出血多發(fā)生于新生兒期及幼兒期。有報(bào)道認(rèn)為[6]FⅦ基因突變與臨床表現(xiàn)關(guān)系重要，純和性和雙重雜合性的FⅦ基因突變，F(xiàn)Ⅶ活性一般在1%～5%，多有臨床出血，而在單純的雜合突變，F(xiàn)Ⅶ活性一般≥30%，幾乎無(wú)臨床癥狀，僅有一些特殊的雜合突變可表現(xiàn)為輕中度臨床出血。2009年Hermann[4]等報(bào)道嚴(yán)重出血（如顱內(nèi)出血和胃腸道出血）的患者全部為純合子或復(fù)合雜合子突變。

對(duì)遺傳性FⅦ缺乏癥用維生素K治療無(wú)效，目前尚無(wú)根治辦法，主要是依靠輸注血漿、凝血酶原復(fù)合物、人血漿提取FⅦ和人重組因子FⅦ，但各有優(yōu)缺點(diǎn)。新鮮血漿價(jià)格便宜，容易獲得，但效差。凝血酶原復(fù)合物容易造成維生素K依賴凝血因子增多及動(dòng)脈靜脈血栓形成。重組人活性FⅦ（rFⅦa）自1988年用于治療存在FⅧ、FⅨ抗體的血友病患者及FⅦ缺乏患者[7]，目前廣泛應(yīng)用于FⅦ缺乏患者以及其他出血性疾病，效好，但價(jià)格較高，目前常用劑量是20μg·kg-1[8]。由于FⅦ的半壽期僅為4～6h，故應(yīng)每4～6h輸注一次。一般認(rèn)為，血漿中FⅦ水平提高到20%，便可達(dá)到止血目的。對(duì)于Ⅶ缺乏患者預(yù)防性治療劑量為20～30μg·kg-1，每 1～2 周一次[9]。非替代治療如基因治療目前尚處于實(shí)驗(yàn)階段。

該患者為HBV攜帶者，PT明顯延長(zhǎng)，PTA明顯下降，但肝功能正常，化驗(yàn)檢查不支持肝硬化，肝損害輕，可排除慢性重型肝炎導(dǎo)致的繼發(fā)FⅦ活性降低。應(yīng)用維生素K1注射液治療無(wú)效，并且化驗(yàn)提示：PT延長(zhǎng)，APTT正常，無(wú)明顯出血現(xiàn)象，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)FⅦ明顯降低，較罕見(jiàn)，確定為遺傳性FⅦ缺乏，PT延長(zhǎng)與FⅦ缺乏有關(guān)，而與肝病無(wú)關(guān)。該病例提示：對(duì)于病毒性肝炎等各種肝功能異常的病人，若存在PT延長(zhǎng)，但當(dāng)肝損害情況與PTA下降程度明顯不符的情況時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步查找原因，明確診斷，以免誤診。該患者及其家系的FⅦ基因缺陷及其致病機(jī)制有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

[1]MANNUCCI PM，DUGA S，PEYVANDI F.Recessively inherited coagulation disorders[J].Blood，2004，104:1243-1252.

[2]ASIF M，SIDDIQU I A，LESLEY J.Recombinant fact or Ⅶa:A review of its use in congenital or acquired haemophilia and other congenital bleeding disorders[J].Drugs，2005，65:1161.

[3]MCVEY JH，BOSWELL E，MUMFORD AD，et al.Factor deficiency and the F Ⅶ mutation database[J].Hum Mutat，2001，17（1）:3-17.

[4]HERRMANN FH，WULFF K，AUERSWALD G，et al.Factor Ⅶdeficiency:clinical manifestation of 717 subjects from Europe and Latin America with mutations in the factor 7 gene[J].Haemophilia，2009，15（1）:267-280.

[5]MARIANI G，DOLCE A，MARCHETTI G，et al.Clinical picture andmanagementofcongenitalfactorⅦ deficiency[J].Haemophilia，2004，10（Suppl 4）:180-183.

[6]HERRMANN FH，WULFF K，AUBERGER K，et al.Molecular biology and clinical manifestation of hereditary factor Ⅶ deficiency[J].Semin Thromb Hemost，2000，26（4）:393-400.

[7]MARIANI G，BERNARDI F.Factor Ⅶ Deficiency[J].Semin Thromb Hemost，2009，35:400-406.

[8]LAPECORELLA M，MARIANI G.FactorⅦ deficiency:defining the clinicalpicture and optimizing therapeutic options[J].Haemophilia，2008，14（6）:1170-1175.

[9]KARIMI M，SHAFIEIAN R.Prophylactic effect of recombinant factorⅦa with congenital factorⅦ defciency[J].Haemophilia，2008，14:851-852.