梁明春

（江西護(hù)理職業(yè)技術(shù)學(xué)院解剖教研室，南昌330029）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是在缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性腦血管疾病引起的腦組織損害基礎(chǔ)上產(chǎn)生的以高級神經(jīng)認(rèn)知功能障礙為主的一組臨床綜合征。腦動脈硬化、狹窄、閉塞導(dǎo)致腦組織灌流量降低，腦組織結(jié)構(gòu)受損，興奮性下降，導(dǎo)致腦代謝率降低和腦血管血流量下降是缺血性癡呆發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［1］。近年的研究表明，炎癥反應(yīng)在慢性腦缺血后繼發(fā)性神經(jīng)損傷中起主要作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)中炎癥發(fā)生的主要細(xì)胞。目前補體作為炎癥反應(yīng)的重要組成部分也日益受到重視。VD目前缺乏有效治療手段，現(xiàn)在的研究趨向于用藥物抑制炎癥反應(yīng)從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用，進(jìn)而改善VD的癥狀和預(yù)防VD的發(fā)生。本文就VD炎性機制與相關(guān)治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 炎性機制

VD的發(fā)病機理至今尚未完全闡明，但炎性機制在缺血性腦血管病發(fā)病機制中的地位日益受到重視。越來越多的研究表明，炎癥反應(yīng)在慢性腦缺血后繼發(fā)性神經(jīng)損傷中起主要作用［2］。

1.1 炎性細(xì)胞

近年的研究表明，慢性腦缺血引起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活動異常，包括小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生和活化、少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷等［3］。而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能也不僅限于對神經(jīng)元的支持和營養(yǎng)及對壞死組織的清除作用，在神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)、炎性反應(yīng)、分泌細(xì)胞因子和趨化因子等方面也有重要作用［4－5］。

1.1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞

近年來，大量研究揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、重塑以及各種病理狀態(tài)過程中的重要作用，越來越多的證據(jù)表明，在一些神經(jīng)變性疾病中小膠質(zhì)細(xì)胞扮演的角色不僅僅是簡單的“反應(yīng)性增生”，而是積極地參與了這些病理過程包括疾病的啟動、進(jìn)展以及最后結(jié)局。異常激活的小膠質(zhì)細(xì)胞所介導(dǎo)的損傷和修復(fù)機制具體過程和調(diào)控機制是近年的研究熱點。在正常情況下，腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，在病理情況下可被激活成為活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，伴有增殖、遷移、形態(tài)和功能上的變化［6］。慢性腦缺血時，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過自分泌或旁分泌的方式分泌大量的生物活性因子（TNF－α、IL－3等），這些生物活性因子通過不同的途徑反饋性加重小膠質(zhì)細(xì)胞的活化效應(yīng)，此外還可以直接對神經(jīng)組織產(chǎn)生各自的作用加重炎性反應(yīng)，并且激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致惡性循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)元損傷；并可以抑制神經(jīng)元突觸產(chǎn)生的長時程增強［3］。長時程增強是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)之一，是突觸可塑性的功能性指標(biāo)之一，抑制神經(jīng)元突觸產(chǎn)生的長時程增強可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶障礙。有實驗證明，在大鼠慢性腦缺血性腦損害時，在小膠質(zhì)細(xì)胞活化的早期適當(dāng)抑制它的活化反應(yīng)，能減少不必要的細(xì)胞毒性作用和病理損害，尤其是白質(zhì)損害［7］。

1.1.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦中數(shù)量最多的細(xì)胞，已成為神經(jīng)科學(xué)研究的熱點之一。E.Vicente等［8］研究發(fā)現(xiàn)，在2－VO的鼠的模型中觀察到膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（星形膠質(zhì)細(xì)胞的特征性標(biāo)志物）和S100B（主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的一種鈣結(jié)合蛋白）在海馬組織中表達(dá)增加，說明在慢性腦缺血的動物模型中有星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生。

生理情況下星形膠質(zhì)細(xì)胞具有支持、營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞，維持細(xì)胞外液離子平衡等多種生理功能。但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理狀態(tài)下，如炎癥、缺血和神經(jīng)退行性疾病等，星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活產(chǎn)生大量的促炎癥因子、白介素6和一氧化氮、活性氧等細(xì)胞毒性因子，從而引起神經(jīng)元的損傷［9］。星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化是其可塑性的具體表現(xiàn)，又稱反應(yīng)性膠質(zhì)增生，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)在許多病理生理情況下的常見反應(yīng)，表現(xiàn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞胞體肥大、腫脹、突起增多延長、GFAP表達(dá)增強等［10］。另外，由于星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，胞體變大，在腦內(nèi)占據(jù)了更大的空間，因而干擾了神經(jīng)元與神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間的正常聯(lián)系，加之膠質(zhì)細(xì)胞增生而形成的神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕，也有礙于神經(jīng)元正常功能的發(fā)揮。有研究表明，在VD模型大鼠腦組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞體腫脹，突起遠(yuǎn)端增粗，分支減少等現(xiàn)象，其標(biāo)記性蛋白GFAP表達(dá)明顯增強，并伴有學(xué)習(xí)記憶能力的減退［11］。

1.2 補體系統(tǒng)

補體系統(tǒng)是固有免疫系統(tǒng)重要的組分之一，不但是機體防御病原體的第一道防線，而且在調(diào)控炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的過程中也發(fā)揮極其重要的作用。1987年Levi－Strauss首次證明了腦細(xì)胞能合成補體成分。之后的研究陸續(xù)證實，人類星形細(xì)胞株在細(xì)胞因子的刺激下能表達(dá)和分泌補體的絕大部分成分且星形細(xì)胞還能合成細(xì)胞因子，通過自分泌形式調(diào)控腦內(nèi)補體合成。另外，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元均有合成補體的功能［12］。生理情況下，腦內(nèi)細(xì)胞（如星形細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞）能分泌補體抑制物，使腦內(nèi)補體系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)［13］。

目前補體作為炎癥反應(yīng)的重要組成部分日益受到重視［14］。越來越多的證據(jù)表明補體激活在腦缺血損傷中發(fā)揮作用［15］。有研究表明在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中補體激活可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生有害作用，參與了腦組織損傷，可致腦水腫及腦細(xì)胞壞死［16］。有實驗研究表明，腦缺血后早期即有補體激活，且補體激活程度隨著腦水腫發(fā)生發(fā)展而增強［17］。腦微血管中性粒細(xì)胞的活化和聚集在腦缺血損傷中非常重要，而補體激活在中性粒細(xì)胞的活化、聚集中扮演著重要角色［13］。同時補體也是介導(dǎo)紅細(xì)胞溶解的主要因素，研究證明腦損傷后紅細(xì)胞溶解，釋放出有神經(jīng)毒性的血紅蛋白，能夠引起腦水腫［18］。有關(guān)的動物實驗也表明，補體缺陷動物在腦缺血時，腦組織的受損程度明顯減輕，給予外源補體成分，腦細(xì)胞受損程度加重［19］。

補體系統(tǒng)包括了30余種血清蛋白和10余種補體受體，其中C1q是補體活化經(jīng)典途徑的啟動蛋白。M.K.Schafer等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠短暫性全腦缺血模型腦內(nèi)可發(fā)現(xiàn)微膠質(zhì)細(xì)胞中早期而廣泛的補體成分C1q的表達(dá)上調(diào)，同時，腦脊液中也可檢測到具有功能活性的C1q。國內(nèi)梁麗貞等［21］研究發(fā)現(xiàn)補體C1q、C3d的表達(dá)變化情況與腦含水量和血腦屏障的破壞嚴(yán)重程度呈平行關(guān)系，是導(dǎo)致血管源性腦水腫和繼發(fā)性腦損傷的因素之一。因此，有效地抑制補體的激活將有助于減輕腦缺血后腦組織的水腫，進(jìn)而減輕腦損傷。

2 臨床防治研究進(jìn)展

目前尚無肯定的治療方法可以改善整個病程，對于梗死后壞死的腦細(xì)胞不可能逆轉(zhuǎn)，治療主要針對供血不足、缺血半暗帶的腦細(xì)胞，防止梗死灶面積擴大，常用積極改善腦循環(huán)、改善腦細(xì)胞供氧、預(yù)防新血栓與再梗死等。VD的治療總體上可分為預(yù)防性治療和對癥治療2類［22］。預(yù)防性治療著眼于血管危險因素的控制，即卒中的一級和二級預(yù)防，具體不在此贅述。對癥治療涉及多種藥理學(xué)機制，包括膽堿酯酶抑制藥、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)藥、N－甲基－D－天冬氨酸受體拮抗藥、抗氧化藥、改善微循環(huán)、益智藥、激素替代治療和抗炎癥治療等。

阿司匹林已廣泛應(yīng)用于心腦血管病的防治，已經(jīng)證實阿司匹林能夠降低發(fā)生卒中的危險，而預(yù)防卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)是防治VD的關(guān)鍵，這方面的研究已被 M.E.Devin等［23］所證實。G.Weyer等［24］證實周圍血管擴張劑環(huán)扁桃酯（Cyclandelate）對中度癡呆VD患者療效確切，并有很好的耐受性，治療VD的效果與病情發(fā)展程度相關(guān)。張樂等［25］報道，VD患者連續(xù)3周接受長春西汀靜脈注射治療，治療組的MMSE評分顯著高于治療前和常規(guī)治療組，同時乙酰膽堿酯酶活性明顯降低，紅細(xì)胞和血漿乙酰膽堿含量顯著升高。有關(guān)人員研究發(fā)現(xiàn)加蘭他敏（Galantamine）對中樞乙酰膽堿酯酶有選擇性抑制作用，對血管性癡呆的治療有一定效果［26－27］。多奈哌齊（Donepezil）為中樞乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的選擇性，G.C.Román等［28］報道VD患者服用多奈哌齊后，認(rèn)知功能較治療前有顯著改善。L.Pantoni等［29］發(fā)現(xiàn)尼莫地平對VD患者的認(rèn)知功能的改善作用非常明顯。P.Leonardo等［30］研究發(fā)現(xiàn)尼莫地平對VD患者的認(rèn)知功能不僅有明顯的改善作用，而且用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。

3 結(jié)語

綜上所述，炎性機制參與了VD的發(fā)病過程。VD的治療目前尚無確定的有效治療方法，但現(xiàn)在越來越多的研究趨向于用藥物抑制炎癥反應(yīng)從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用，進(jìn)而改善VD的癥狀和預(yù)防VD的發(fā)生。關(guān)于VD的發(fā)生機制和治療方法還有很多方面需要進(jìn)一步完善和研究，這對臨床上防治VD具有重要的意義。

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