趙婭婭,潘風(fēng)光,孫長江,雷連成,韓文瑜,李洪山

(吉林大學(xué)軍需科技學(xué)院,吉林長春,130062)

細胞自噬是普遍存在于真核細胞中的細胞生物學(xué)行為,巨噬細胞和 DC細胞是可以將細菌性或其他顆粒性抗原吞噬到吞噬小體內(nèi)的吞噬性抗原呈遞細胞。吞噬小體必須平衡它的能殺滅微生物與降解蛋白功能與通過 MHCⅡ產(chǎn)生抗原肽片段,并將其分別呈遞給CD4細胞的功能。

樹突細胞和巨噬細胞是聯(lián)系先天性免疫和適應(yīng)性免疫的吞噬性抗原呈遞細胞?？乖蔬f細胞通過內(nèi)吞作用將細菌、真菌和寄生蟲吞到吞噬小體內(nèi),同時在吞噬小體內(nèi)通過對微生物抗原進行蛋白酶解加工產(chǎn)生抗原肽段,接著這些肽段由MHC-Ⅰ和 MHC-Ⅱ分子呈遞給 T細胞。MHC-Ⅰ分子對細胞外或空泡內(nèi)的微生物,即外源性抗原的呈遞被看做是 MHC-Ⅰ分子的交叉作用,這點與傳統(tǒng)意義上的 MHC-Ⅰ分子交叉作用有區(qū)別,在傳統(tǒng)意義上 MHC-Ⅰ分子交叉作用是針對細胞質(zhì)和吞噬小體內(nèi)的抗原。因此,吞噬小體和先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫有關(guān),適應(yīng)性免疫包括細胞免疫和體液免疫。

1 細胞自噬

細胞自噬是普遍存在于真核細胞中的細胞生物學(xué)行為,自噬作用在生物體生長發(fā)育、細胞分化及對環(huán)境應(yīng)激的應(yīng)答方面極為關(guān)鍵。在胞內(nèi)感染細菌和病毒感染宿主細胞的過程中,自噬一方面能促進感染細胞對病原體的清除;另一方面,胞內(nèi)感染病原體通過某些機制逃避細胞的自噬作用,與胞內(nèi)感染的致病機制有關(guān)。

自噬性細胞死亡的現(xiàn)象早在 20世紀(jì) 60年代就已被發(fā)現(xiàn),它是指細胞內(nèi)的溶酶體降解自身細胞器和其他大分子的過程。當(dāng)細胞在缺乏營養(yǎng)或發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時,可發(fā)生細胞自噬現(xiàn)象(autophagy)。細胞開始自噬時,細胞質(zhì)中形成大量由雙層膜包裹著的待降解物質(zhì)的泡狀結(jié)構(gòu),稱自噬小體(autophagosome)。隨后,自噬小體與溶酶體發(fā)生融合形成自噬溶酶體,自噬泡所包裹著的待降解物質(zhì)在溶酶體所含酶的作用下分解成氨基酸和核苷酸等,并進入三羧酸循環(huán),產(chǎn)生小分子和能量(ATP),再被細胞所利用。因此,長期以來細胞自噬被認為是細胞的自救行為,溶酶體參與其中的全過程,其在生理過程的作用大體可以分為3種:參與細胞的發(fā)育和分化過程;營養(yǎng)缺乏時產(chǎn)生氨基酸;清除不需要的和損傷的細胞器與分子[1]。

近來研究發(fā)現(xiàn),細胞自噬在胞內(nèi)感染性病原體的防御機制方面也發(fā)揮重要作用。一方面,胞內(nèi)感染性細菌和病毒在逃脫非吞噬細胞的內(nèi)吞體后,可被自噬體內(nèi)化、降解,從而促進細胞對胞內(nèi)感染的病原體的清除[2];另一方面,胞內(nèi)感染病原體通過某些機制逃避宿主細胞的自噬,與胞內(nèi)感染性病原體的致病機制有關(guān)[3～8]。

1.1 胞內(nèi)感染性細菌與細胞自噬

最近研究表明,細胞自噬是對抗胞內(nèi)細菌感染最有效的武器。通常情況下,胞內(nèi)細菌被宿主細胞內(nèi)吞后進入胞漿,宿主細胞會啟動自噬途徑,自噬小體將其包裹,并運送到溶酶體中降解。

目前認為,胞內(nèi)感染性細菌的致病機制可能與病原體入侵細胞后干擾細胞的自噬過程有關(guān):干擾自噬體與溶酶體的融合避免被降解;通過分泌某種蛋白延緩自噬體向自噬溶酶體的轉(zhuǎn)變從而停留在自噬體樣結(jié)構(gòu)的囊泡中復(fù)制;在免疫系統(tǒng)的巨噬細胞中分泌的蛋白促進自噬體樣結(jié)構(gòu)的形成;或者干擾自噬體的成熟,促進自身的存活。

結(jié)核分枝桿菌是一種胞內(nèi)感染病原體,其致病機制可能與干擾自噬體與溶酶體的融合、抑制自噬途徑使得自噬體中的結(jié)核分枝桿菌不被降解等有關(guān)。Gutierrez等[3]發(fā)現(xiàn),采用饑餓或雷帕霉素(rapamycin)上調(diào)宿主細胞的自噬時,結(jié)核桿菌會被轉(zhuǎn)運到感染細胞的溶酶體中降解,雷帕霉素的藥理刺激使得吞噬小體的生成聚集從而促進自噬。

同時發(fā)現(xiàn),自噬相關(guān)基因產(chǎn)物 Beclin-1刺激吞噬小體的聚集,Beclin-1是 hVPS34-PI3K(人類空泡蛋白 34-磷脂酰肌醇3激酶)復(fù)合體上的促進自噬的亞基,含有結(jié)核分枝桿菌的吞噬體與Beclin-1相連接,促進含菌空泡體的發(fā)生自噬,從而使得結(jié)核桿菌減少。

LC3(微管相關(guān)蛋白輕鏈-3)是唯一被發(fā)現(xiàn)的自噬體特征性標(biāo)記,定位在自噬體的雙層膜上。Gutierrez等[3]還發(fā)現(xiàn),加入IFN-γ不僅使巨噬細胞的LC3含量發(fā)生變化,而且結(jié)核桿菌與LC 3發(fā)生共同定位現(xiàn)象,自噬的誘導(dǎo)使得胞內(nèi)生存的成熟結(jié)核桿菌減少,該共同定位現(xiàn)象能被自噬阻斷劑(3MA,wortmannin)所拮抗,提示IFN-γ抗結(jié)核菌的效應(yīng)可能與誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生自噬有關(guān)。

Jagannath等[4]也發(fā)現(xiàn),用野生型結(jié)核分支桿菌減毒菌株或卡介苗(BCG)干預(yù)的小鼠,在雷帕霉素誘導(dǎo)的自噬作用下,抗原呈遞細胞表達抗原Ag85B明顯增強,雷帕霉素還使得結(jié)核分支桿菌局限在感染細胞的自噬小體和溶酶體中。

1.2 與自體吞噬有關(guān)的基因

與自體吞噬有關(guān)的分子最早是在S.cerevisiae和其他一些真菌中發(fā)現(xiàn)的,這些發(fā)現(xiàn)為自體吞噬的研究奠定了理論基礎(chǔ)。目前大約有 30多種基因和自體吞噬有關(guān),這些基因被稱為自體吞噬有關(guān)基因(ATG)。其中有 15種基因是與真核細胞中小囊泡的雙層膜形成有關(guān)。這些基因編碼的蛋白會按照某種方式暫時排列,并聚集在吞噬小體中,然后會參與吞噬的進一步形成。對于這些蛋白的特殊功能和其與自體吞噬的關(guān)系還不是很清楚。在此只對 15種ATG中的一些已知功能的幾種基因做一些介紹。

Cheong＆Klionsky等通過誘導(dǎo)自體吞噬的方法在酵母的自體吞噬體中首先發(fā)現(xiàn)了 Atg1-Atg13-Atg17。Atg1-Atg13-Atg17符合物會影響一些蛋白,而這些蛋白是選擇型與非選擇型自體吞噬均無法缺少的,因此人們提出假設(shè),這些重要的蛋白控制著這兩種自體吞噬的轉(zhuǎn)換。在哺乳動物的細胞中同樣存在著這樣的復(fù)合物。Atg9是自體吞噬形成保守機制中的唯一一種跨膜蛋白,這種蛋白也會在自體吞噬體周圍募集。與其他相類似的蛋白不同,Atg9會往返穿梭于自體吞噬體與其他一些不是很重要的細胞器之間,這些細胞器與線粒體非常接近。在酵母自體吞噬體中Atg1-Atg13-Atg17,Atg18和Atg2參與了 Atg9的逆向轉(zhuǎn)運。

2 自體吞噬體

微生物通過內(nèi)吞作用進入到吞噬小體后,吞噬小體內(nèi)的物質(zhì)發(fā)生一系列的變化,首先形成初級內(nèi)體,然后是吞噬溶酶體的形成。在這個過程中,機體會產(chǎn)生一些抗菌性質(zhì)的分子,如有毒性的活性氧,抗菌肽,蛋白水解酶,巰基還原酶,質(zhì)子泵等?；钚匝跷镔|(zhì)由煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的氧化作用產(chǎn)生[9]。當(dāng)機體有炎癥信號時,在 NADPH氧化酶 2(NOX 2)的作用下吞噬細胞會在吞噬溶酶體內(nèi)產(chǎn)生活性氧。吞噬小體產(chǎn)生防御素類的抗菌肽。酸性條件下的吞噬小體會使組織蛋白酶類的阮酶激活,進而增加了吞噬小體殺死微生物和對抗原的處理能力?？傊?吞噬溶酶體形成的物質(zhì)可以增加機體抗微生物和抗原處理的功能。

吞噬小體能分解蛋白,處理抗原時,肽類物質(zhì)必須避免被完全分解,從而才能被 MHC分子呈遞,這點通過調(diào)節(jié)不同抗原呈遞細胞在激活或成熟的不同階段蛋白水解和吞噬小體的酸性來實現(xiàn)[10～12]。那么吞噬小體是如何調(diào)節(jié)的?之前有研究表明,增加溶酶體蛋白酶的表達可激活巨噬細胞。但最新使用一些技術(shù)或者蛋白質(zhì)組學(xué)分析的有關(guān)巨噬細胞的研究表明,干擾素γ和脂多糖可以增加巨噬細胞的活性。干擾素γ和脂多糖是通過能降低囊泡的蛋白水解活性,從而避免肽的完全水解,同時為抗原呈遞提供了最佳肽片段,進而激活巨噬細胞[13]。吞噬小體的酸性化在樹突細胞中比巨噬細胞中緩和,這也許就是樹突細胞中MHC-Ⅰ分子處理效率高的原因,這點對于抗原呈遞細胞將抗原呈遞給幼稚型 T細胞是非常有意義的[14]。樹突細胞通過Rab27a影響 NOX2含量,從而使樹突細胞的酸性比較緩和。這點可以明顯降低抗原分解能力,使得成為最佳片段,從而被抗原呈遞細胞呈遞,而不會被徹底分解[15]。這就再次說明NOX2會影響吞噬小體的抗微生物和抗原呈遞功能。

3 吞噬小體 MHC-Ⅱ類抗原處理

吞噬小體在MHC-Ⅱ類抗原處理過程中起重要作用。有實驗報道,結(jié)核桿菌和特異性抗原包被在磁珠表面構(gòu)建抗原類物質(zhì),巨噬細胞的吞噬小體會通過內(nèi)吞作用吞噬這種抗原類物質(zhì),同時阮酶類對其進行分解,在吞噬小體內(nèi)產(chǎn)生與MHC-Ⅱ有關(guān)的肽片段[16～18]。在結(jié)核感染的樹突細胞中,MHC-Ⅱ和 CD 1b分子在吞噬小體周圍募集[19],但一段時間之后,樹突細胞的快速成熟導(dǎo)致其對MHC-Ⅱ抗原的處理能力有所下降,而CD1b分子仍能有效的呈遞脂質(zhì)抗原。MHC-Ⅱ處理抗原的能力的下降是由于在抗原有效之前,MHC-Ⅱ分子快速從吞噬小體轉(zhuǎn)到細胞質(zhì)膜。在沙門氏菌誘導(dǎo)的囊狀小泡中,MHC-Ⅱ分子和 HLA-DM沒有相互作用,同時MHC-Ⅱ分子也沒有和抗原結(jié)合,這樣沙門氏菌就逃離了 CD 4+T細胞的免疫反應(yīng)。

影響吞噬小體成熟的有機物會影響MHC-Ⅱ抗原的處理和呈遞嗎?結(jié)核通過能抑制吞噬小體的成熟從而能寄生在吞噬細胞里;這種機制同樣能通過降低肽片段的酶水解過程,從而降低 MHC-Ⅱ分子呈遞的抗原,這可幫助微生物逃離CD4+T細胞的免疫反應(yīng)。體外用不能逃離溶酶體轉(zhuǎn)運的BCG感染的鼠巨噬細胞和樹突細胞后,其抗原呈遞能力和野生株的抗原呈遞能力相似[20～21]。此外,體外有關(guān)小鼠模型中各種結(jié)核突變株和野生株抗原誘導(dǎo) CD 4+Th1反應(yīng)和CD8+CTL反應(yīng)的實驗顯示,突變株和野生株的這兩種能力均相似[22]。盡管以前人們認為死結(jié)核桿菌沒有能力抑制吞噬小體的成熟,但是現(xiàn)有研究表明,結(jié)核桿菌的活菌和死菌在抗原處理和將抗原呈遞給由 MHC-Ⅱ分子限制的 T細胞。這就說明,在結(jié)核桿菌侵入機體后,吞噬小體的成熟不會影響抗原的處理和呈遞[23]。然而,也有研究表明,H 37Rv和 BCG均會干擾吞噬小體的成熟,且抗原呈遞能力比H 37Ra低,而 H 37Rv和 BCG抑制吞噬小體成熟的能力低,這就表明吞噬小體的成熟和抗原呈遞能力相一致[24]。此外,與H 37Rv野生株和BCG相比,抑制吞噬小體成熟能力降低的H 37Rv突變株的誘導(dǎo) CD 4+T細胞反應(yīng)能力增強。分泌組織蛋白酶S的BCG比野生株能更有效的處理抗原,這和其能促進吞噬溶酶體的功能有關(guān)[25]。為研究吞噬小體的成熟是否和抗原呈遞能力有關(guān),需用結(jié)核的不同菌株做更多的研究。

4 TLR信號傳導(dǎo)和細胞自噬對吞噬小體成熟及其處理抗原的調(diào)節(jié)

關(guān)于 TLR信號傳導(dǎo)是否對吞噬小體成熟及其處理抗原的能力起調(diào)節(jié)作用還存在著爭議。Blander和 Medzhitov發(fā)現(xiàn),由侵入機體的微生物激活的巨噬細胞TLR可以同時調(diào)節(jié)巨噬細胞的吞噬作用和巨噬細胞內(nèi)吞噬小體的成熟,而在凋亡細胞中不可以[26]。由微生物誘導(dǎo)的模型中,TLRs可以調(diào)控吞噬小體成熟,但在凋亡細胞模型中則不可以。接著他們證實,在樹突細胞中,當(dāng)?shù)蛲黾毎皖w粒性抗原伴隨有TLR配體時,能被 MHC-Ⅱ更有效的呈遞,這就顯示機體存在一種調(diào)節(jié)機制能阻止機體免疫系統(tǒng)的自我識別[27～29]。相反,Russell和 coworkers證實,TLR 2 or TLR 4的激動劑不會影響吞噬小體的成熟。

細胞自噬是機體一種重要的防御和保護機制。細胞可以通過自噬和溶酶體,消除、降解和消化受損、變性、衰老和失去功能的細胞、細胞器和變性蛋白質(zhì)與核酸等生物大分子。為細胞的重建、再生和修復(fù)提供必須原料,實現(xiàn)細胞的再循環(huán)(Recycling)和再利用。它既是體內(nèi)的“垃圾處理廠”,也是“廢品回收站”;它既可以抵御病原體的入侵,又可保衛(wèi)細胞免受細胞內(nèi)毒物的損傷。在機體的免疫、感染、炎癥、腫瘤、心血管病、神經(jīng)退行性病的發(fā)病中具有十分重要的作用。CMBI曾在 308期作過特別報道。近年來在自噬的發(fā)生機理研究中,又有了新的進展。

溶酶體會和自噬泡融合,溶酶體內(nèi)的物質(zhì)會降解。與自噬有關(guān)的蛋白在吞噬小體蛋白質(zhì)組學(xué)中已做了相關(guān)研究[30]。帶有TLR2激動劑的吞噬磁珠使得自體吞噬體標(biāo)志蛋白 LC3能被迅速募集到吞噬小體周圍[31]。通過MyD 88/Trif信號通路,吞噬小體募集LC3到其周圍,標(biāo)志物是LPS[32]。其他 TLRs如 TLR 7,它們的激動劑能誘導(dǎo)自體吞噬,并且使寄生在吞噬小體內(nèi)的微生物幸存率下降[33]。自吞作用可以殺死細胞內(nèi)的微生物,否則這些細胞內(nèi)的微生物可以逃離機體的殺傷機制[34]。有大量的研究表明,自噬作用在 MHC-Ⅱ呈遞內(nèi)源性抗原這一過程中有重要的作用[35]。最近有報道證實,APCs的自體吞噬有助于 MHC-Ⅱ類肽的呈遞[36]。

5 總 結(jié)

吞噬小體的組成和功能在不同的細胞中表現(xiàn)是不一樣的,對吞噬性APCs的抗原處理功能有直接的影響。和樹突細胞相比,巨噬細胞有更強的殺死微生物的能力,并且巨噬細胞的吞噬小體酸性更強,有更高的蛋白水解能力。所以,巨噬細胞能很好的殺死微生物和呈遞MHC-Ⅱ類抗原,但對MHC-Ⅰ類抗原呈遞則無優(yōu)勢。

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(責(zé)任編輯:朱寶昌)