閆美英

（安徽省淮北市人民醫(yī)院 淮北 235000）

受精卵在子宮體腔以外著床稱為異位妊娠，俗稱宮外孕[1]，是孕產(chǎn)婦常見的急腹癥。近年來發(fā)病率有上升趨勢，且未婚未育者發(fā)病人數(shù)明顯增多。在治療上，對需要保留生育功能又要避免手術(shù)創(chuàng)傷痛苦的患者，選用何種治療方案是一個(gè)值得研究的重要問題。我院對130例異位妊娠患者分別采用不同的治療方案，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 病例資料 本院2009年1月～2011年1月將130例確診為異位妊娠并符合保守治療適應(yīng)證（生命體征平穩(wěn)，無腹腔內(nèi)活動(dòng)性出血征象，肝腎功能正常，外周血白細(xì)胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L ，血 β-HCG＜2 000 U/L，盆腔包塊直徑 ＜4 cm，包塊內(nèi)無原始心血管搏動(dòng)，有藥物保守治療要求）的患者隨機(jī)分A、B兩組，兩組患者的年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次、血β-HCG值、包塊直徑大小差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 用藥方法 兩組均采用MTX聯(lián)合中醫(yī)中藥治療。A組：MTX按0.4 mg/（kg·d）劑量肌肉注射，連用5 d；B組：MTX 1 mg/kg單次肌注。兩組都在肌注MTX的同時(shí)加服中藥宮外孕2號(hào)方加減，藥物組成：赤芍 10～12 g，桃仁 6～9 g，延胡索 10～20 g，三棱6～9 g，莪術(shù) 6～9 g，天花粉 20～30 g；如陰道出血時(shí)間長伴低熱加金銀花5 g、連翹10～15 g、黃柏10～12 g、仙鶴草 15～20 g。每天 1劑，連用 7～10 d。如治療過程中出現(xiàn)腹腔內(nèi)少量活動(dòng)性出血，但生命體征平穩(wěn)，可改用宮外孕1號(hào)方加減，藥物組成：丹參15 g，赤芍 15 g，桃仁 9 g，延胡索 9 g，枳實(shí) 6 g，厚樸 6 g，當(dāng)歸尾9 g。待病情穩(wěn)定，腹腔流動(dòng)性血液吸收或凝固成血塊后改為宮外孕2號(hào)方繼續(xù)治療。兩組患者用MTX一律不用四氫葉酸解毒。對出血時(shí)間長、合并感染、血白細(xì)胞＞10.0×109/L者，適當(dāng)加抗生素靜滴1周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般情況 包括血壓、呼吸、脈搏、精神狀態(tài)、腹痛出現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間、疼痛的性質(zhì)及伴隨癥狀、陰道出血情況和藥物毒副作用等，用藥1周后復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)。

1.3.2 血β-HCG監(jiān)測 采用放射免疫法測定，每3天1次，用藥7 d后，如血β-HCG值下降小于15%，可再次予MTX 1 mg/kg單次肌注，直至血β-HCG降至≤7 U/L。

1.3.3 B超監(jiān)測 每周1次，如有異位妊娠包塊破裂征象，隨時(shí)監(jiān)測。動(dòng)態(tài)觀察盆腔內(nèi)包塊變化，包括妊娠囊、胎芽、是否有原始心血管搏動(dòng)出現(xiàn)、是否發(fā)生流產(chǎn)、破裂或破裂時(shí)情況及子宮直腸陷凹積液變化。

1.3.4 不良反應(yīng)及血象檢測 不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，將其分為輕、中、重三度。輕度：自覺胃部不適，惡心，偶有嘔吐，食欲不振，無口腔潰瘍，肝功能正常。中度：惡心、嘔吐經(jīng)治療能控制，口角疼痛、紅斑，可進(jìn)食，輕度腹瀉，肝功能40 U/L＜ALT≤200 U/L。重度：惡心、嘔吐難控制，口腔潰瘍，不能進(jìn)食，腹瀉頻繁甚至血性便，肝功能ALT＞200 U/L。用藥后7 d復(fù)查血常規(guī)、肝功能，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4.0×109/L、粒細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜2.0×109/L、血小板計(jì)數(shù) ＜100×109/L、ALT＞40 U/L為異常值。

1.4 療效判定

1.4.1 治愈標(biāo)準(zhǔn) 血β-HCG連續(xù)2次≤7 U/L，治愈時(shí)間以第一次血β-HCG≤7 U/L為準(zhǔn)，B超及婦科檢查盆腔包塊吸收或包塊直徑縮小大于1/2。

1.4.2 治療失敗 在治療過程中出現(xiàn)血β-HCG值持續(xù)升高或維持在高值不下降，腹痛劇烈，有盆腔包塊破裂征象，且有血流動(dòng)力學(xué)改變。B超及婦科檢查盆腔包塊直徑不縮小或增大≥50%，或包塊內(nèi)出現(xiàn)原始心血管搏動(dòng)，胎芽長大，后穹窿積液迅速增多，表示保守治療失敗，改手術(shù)治療。

1.5 隨訪方法 被研究對象臨床癥狀消失，連續(xù)2次血β-HCG≤7 U/L后出院，出院后隨訪3個(gè)月，每半月復(fù)查1次B超，動(dòng)態(tài)觀察盆腔包塊直徑縮小情況，有生育要求者月經(jīng)恢復(fù)后行子宮輸卵管碘油造影。

2 結(jié)果

2.1 兩種治療方案療效比較 見表1。A組1例因血β-HCG值持續(xù)升高、盆腔包塊增大改手術(shù)治療。B組2例因盆腔包塊增大、血β-HCG值持續(xù)不降改手術(shù)治療；1例因盆腔包塊破裂、后穹窿積液逐漸增多且腹痛劇烈改手術(shù)治療。

表1 兩種治療方案療效比較 （±S）

表1 兩種治療方案療效比較 （±S）

組別 n 治愈[例（%）]治療前血β-HCG值（U/L）治療7 d后血β-HCG值（U/L）血β-HCG值下降≥50%（例）血β-HCG恢復(fù)正常時(shí)間（d）盆腔包塊消失時(shí)間（d）A組 65 64（98.46） 493.62±356.61 196.36±143.98 57 15.26±6.83 18.29±9.08 B組 65 62（95.38） 653.21±477.92 316.32±281.00 53 16.91±7.35 20.12±6.58 P值 0.989 0.081 0.062 0.615 0.541 0.553

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 見表2。A組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率76.92%，B組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率50.77%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度胃腸道反應(yīng)，因例數(shù)較少，經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降例數(shù)，A組46例，B組29例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組不良反應(yīng)比較 例

2.3 隨訪結(jié)果 A組有15例有生育要求，月經(jīng)恢復(fù)后行子宮輸卵管碘油造影，有10例通暢，占66.7%。

3 討論

MTX屬抗代謝藥，是四氫葉酸的拮抗劑，可抑制二氫葉酸還原酶，干擾二氫葉酸還原為四氫葉酸，使DNA合成受阻[2]。滋養(yǎng)細(xì)胞對此藥高度敏感，用藥后它通過抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，使異位妊娠胚胎停止發(fā)育、死亡、吸收。國外學(xué)者研究提示，使用MTX治療異位妊娠的患者，用藥后6個(gè)月意外懷孕是安全的，也不增加任何影響不良妊娠結(jié)局的參數(shù)[3]。MTX雖然效果肯定，但此藥有一定的副作用，如惡心嘔吐、口腔潰瘍、腹痛、腹瀉、肝腎功能損害、骨髓抑制等。鄧琦等[4]認(rèn)為甲氨喋呤在人體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄存在著很大的個(gè)體差異，某些患者的甲氨喋呤血藥濃度過高和持續(xù)時(shí)間過長是導(dǎo)致其不良反應(yīng)的直接原因。危晴嵐等[5]研究發(fā)現(xiàn)甲氨喋呤高濃度維持時(shí)間越長，其毒性發(fā)生率越高。劉嘉琦[6]研究發(fā)現(xiàn)，MTX單次肌注，且不用四氫葉酸解毒，效果肯定，較多次注射副反應(yīng)減少。本研究也發(fā)現(xiàn)使用MTX 0.4 mg/（kg·d）連續(xù)5 d肌注、配合中醫(yī)中藥的A組不良反應(yīng)發(fā)生率較高，胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制，特別是輕、中度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于MTX 1 mg/kg單次肌注配合中醫(yī)中藥的B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后8～10 d緩解或恢復(fù)，無遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。

異位妊娠屬中醫(yī)“癥瘕”范疇，為氣滯血瘀之證，在保守治療異位妊娠中，中藥的應(yīng)用以活血化瘀、消癥散結(jié)為主要治則[7～8]。宮外孕1號(hào)方能促進(jìn)纖維蛋白原在肝臟合成，降低血漿纖維蛋白原溶解活性，對凝血和防止出血有一定作用。宮外孕2號(hào)方具有活血化瘀、消瘀殺胚的作用，可增加血流量，舒張血管，改善微循環(huán)，促進(jìn)淤血消散，并能增強(qiáng)淋巴系統(tǒng)功能，促進(jìn)盆腔內(nèi)血液、血腫包塊的吸收。與MTX合用可相互協(xié)同，優(yōu)勢互補(bǔ)，既可避免手術(shù)創(chuàng)傷的痛苦及術(shù)后瘢痕形成、周圍組織粘連等各種術(shù)后并發(fā)癥，又不破壞輸卵管管壁組織及其本身的修復(fù)功能，為需要保留生育功能的患者帶來希望。趙軒等[9]研究認(rèn)為，MTX單次注射配合中醫(yī)中藥治療異位妊娠方法簡單、可靠，較單獨(dú)使用MTX及中藥單獨(dú)使用有顯著效果，有效率高，能明顯縮短血β-HCG恢復(fù)至正常水平天數(shù)。許華等[10]研究認(rèn)為藥物保守治療比手術(shù)治療有更高的日后宮內(nèi)懷孕幾率。雖然目前普遍認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)對異位妊娠具有診斷和治療的雙層作用，但費(fèi)用較高，對不具備腹腔鏡手術(shù)條件的基層醫(yī)院便無法開展。據(jù)Meta分析[11]提示全身性的甲氨喋呤治療是低血清β-HCG患者的一個(gè)替代腹腔鏡手術(shù)的很好選擇，尤其適合要求保留生育功能的年輕患者。

本研究結(jié)果顯示，MTX 1 mg/kg單次肌注配合中醫(yī)中藥的B組與MTX 0.4 mg/（kg·d）分次肌注配合中醫(yī)中藥的A組治療效果雖無明顯差異，但兩種治療方案的毒副反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率A組比B組高，血細(xì)胞下降例數(shù)A組比B組多，由此可見，對血β-HCG＜2 000 U/L的異位妊娠患者采用MTX 1 mg/kg單次肌注配合中醫(yī)中藥治療異位妊娠方法簡單、安全有效、副作用少，是保守治療異位妊娠的較好方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008.94

[2]歐俊,吳效科.異位妊娠的治療現(xiàn)狀[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2003,19（5）:309

[3]楊仁美,顧玨,楊一平,等.天花粉、甲氨喋呤、米非司酮對異位妊娠保守治療的研究[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2006,22（6）:366-368

[4]鄧琦,柳露,丁尚瑋,等.甲氨喋呤兩種應(yīng)用方案聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠的臨床研究[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2010,26（10）:764-766

[5]危晴嵐,王友芳.大劑量甲氨喋呤不良反應(yīng)分析及防治[J].海峽藥學(xué),2007,19（11）:117-119

[6]劉嘉琦.甲氨喋呤不同給藥方式治療異位妊娠的療效觀察[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2004,20（3）:181

[7]胡麗娜,王登鳳.異位妊娠的藥物治療[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2006,22（4）:195

[8]宋鴻釗,高耀潔.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)[M].鄭州:河南科學(xué)技術(shù)出版社,1990.244-246

[9]趙軒,黃官友.異位妊娠藥物治療三種方法比較[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2000,16（4）:221-222

[10]許華,朱瑾.異位妊娠的診治進(jìn)展[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2006,15（8）:627-632

[11]Mol F,Mol BW,Ankum WM,et al.Current evidence on surger,systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnancy:asystematic review and meta-analysis[J].Human Reproduction update,2008,14（4）:309-319