賀曉楠，王雪梅，陳樹(shù)濤，叢洪良，陳 宇

(1天津胸科醫(yī)院，天津 300051;2天津市寧河縣醫(yī)院;3吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院)

急診經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)已成為急性心肌梗死(AMI)重要的治療手段，但即使閉塞的冠狀動(dòng)脈再通后仍有11%～30%的患者可能發(fā)生無(wú)復(fù)流或慢血流現(xiàn)象，不能實(shí)現(xiàn)心肌組織的有效灌注。國(guó)內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)腺苷在心肌缺血再灌注損傷中具有保護(hù)作用［1～3］，國(guó)外一些臨床試驗(yàn)證實(shí)腺苷可以縮小梗死面積，減少“無(wú)再流”面積，提高前壁心肌梗死患者的遠(yuǎn)期生存率。然而目前國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)鮮有報(bào)道腺苷在AMI患者行急診PCI術(shù)前靜脈應(yīng)用對(duì)再灌注損傷心肌的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2007年4月～2009年10月住院且符合入選標(biāo)準(zhǔn)［3］的AMI患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表分組，分為腺苷組和對(duì)照組(生理鹽水組)各30例。腺苷組年齡(56±4)歲，高血壓14例、糖尿病10例;對(duì)照組年齡(57±3)歲，高血壓16例、糖尿病8例。排除標(biāo)準(zhǔn):24 h內(nèi)接受過(guò)潘生丁治療者;收縮壓＜90 mm Hg，心源性休克或泵衰竭的患者;具有嚴(yán)重的主動(dòng)脈狹窄或者嚴(yán)重的腦血管疾病者;有支氣管痙攣性肺疾病的患者;Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯的患者(安裝起搏器者除外);嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩的患者(安裝起搏器者除外);重度室間隔肥厚患者;拒絕接受試驗(yàn)者。2組年齡、冠脈危險(xiǎn)因素、入院時(shí)動(dòng)脈收縮壓及心率、缺血時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 藥品試劑與儀器 腺苷注射液(沈陽(yáng)諾康制藥有限公司);CK-MB試劑(上海申能—德賽診斷技術(shù)有限公司);7150型生化自動(dòng)分析儀(日本);西門(mén)子數(shù)字造影設(shè)備(德國(guó))。

1.3 方法

1.3.1 用藥情況 2組患者術(shù)前均給予嚼服阿司匹林300 mg，3 d之后口服阿司匹林100 mg。術(shù)前口服氯吡格雷300 mg，研究期間連續(xù)口服(75 mg/d);部分患者術(shù)前應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。2組于支架植入術(shù)前分別靜脈滴注腺苷50 μg/(kg·min)和生理鹽水50 μg/(kg·min)3 h。PCI術(shù)方法參見(jiàn)文獻(xiàn)［4］。

1.3.2 冠脈血流測(cè)定 測(cè)定校正心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流幀數(shù)(CTFC)。在固定投照角度、球管高度和放大倍率的投照一致條件下，進(jìn)行電影序列采集和分析，電影速度為30幀/s。測(cè)定時(shí)由2位醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行計(jì)數(shù)，取其均值。計(jì)數(shù)時(shí)前降支和回旋支通常選取左或右前斜向腳的投照體位，右冠狀動(dòng)脈取左前斜向頭位。最末幀的判定:造影劑進(jìn)入到遠(yuǎn)端分支血管并使特定的解剖標(biāo)志顯影。測(cè)定最末幀時(shí)將電影序列放到遠(yuǎn)端解剖標(biāo)志以遠(yuǎn)端完全顯影，然后逐幀回放直至遠(yuǎn)端顯影消失，其前一幀即為最末幀。LAD因解剖原因血流幀數(shù)多于 LCX、RCA，采用校正值=原測(cè)得LAD幀數(shù)/1.7。

1.3.3 心肌灌注顯影 TIMI心肌灌注分級(jí)(TMPG)亦分為4級(jí):0級(jí):無(wú)心肌顯影，也無(wú)排空;1級(jí):心肌緩慢顯影，排空很慢，直到下次造影時(shí)(間隔約30 s)仍有心肌的造影劑滯留;2級(jí):心肌顯影和排空均緩慢，在排空階段結(jié)束時(shí)仍有強(qiáng)的心肌顯影(在排空階段經(jīng)歷了3個(gè)心動(dòng)周期后仍有強(qiáng)心肌顯影);3級(jí):心肌顯影和排空均迅速，是正常心肌灌注的表現(xiàn)。

1.3.4 測(cè)靜脈血漿 CK-MB 檢測(cè) PCI后6、12、24、48 h血中CK-MB值并分析其峰值。

1.3.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者冠脈血流幀數(shù)的比較 2組患者血管開(kāi)通即刻平均 TIMI幀數(shù)比較:腺苷組(25.63±16.42)幀，有2例發(fā)生無(wú)復(fù)流，2例發(fā)生慢血流;對(duì)照組(37.67 ±17.12)幀，4 例發(fā)生無(wú)復(fù)流，6 例發(fā)生慢血流。腺苷組血流幀數(shù)較對(duì)照組減少，且無(wú)復(fù)流、慢血流現(xiàn)象較對(duì)照組少，P均＜0.05。

2.2 2組患者TMPG比較 腺苷組、對(duì)照組TMPG 0/1級(jí)分別 1、4例，P ＜0.01;2級(jí) 2、10例，P ＜0.01;3 級(jí) 27、16 例，P ＜0.01。

2.3 靜脈血漿CK-MB峰值測(cè)定 見(jiàn)表1。

表1 2組治療后CK-MB值變化(U/L，)

表1 2組治療后CK-MB值變化(U/L，)

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.01

組別 n 6 h 12 h 24 h 48 h腺苷組 30 38.5 ±8.5 96.8 ±7.3* 109.3 ±7.9* 50.1 ±5.2*對(duì)照組30 41.3 ±9.0 124.5 ±8.7 144.7 ±6.3 64.4 ±4.6

2.4 腺苷對(duì)心律、血壓的影響 本組病例中3例(10%)發(fā)生緩慢型心律失常，于股靜脈置入臨時(shí)起搏電極，起搏頻率定為50次/min。個(gè)別患者顏面潮紅，有胸悶表現(xiàn)，但無(wú)暈厥、意識(shí)不清，無(wú)明顯血壓下降表現(xiàn)，安全性良好。

3 討論

AMI發(fā)病兇險(xiǎn)，病死率高，達(dá)到心肌組織的有效灌注已成為當(dāng)代AMI再灌注治療的重要目標(biāo)和評(píng)估其成功與否的主要指標(biāo)。但在心肌再灌注過(guò)程中可引起再灌注損傷，如何減少心肌缺血再灌注損傷已成為當(dāng)今心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

近年來(lái)的研究表明，TIMI血流分級(jí)具有重復(fù)性差、主觀性強(qiáng)等缺點(diǎn)，受檢測(cè)者臨床經(jīng)驗(yàn)的限制。測(cè)定梗死相關(guān)動(dòng)脈的CTFC是一種客觀、簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確定量冠狀動(dòng)脈血流的方法。TMPG是將造影劑的心肌灌注顯影根據(jù)顯影和排空的速度按TIMI原則進(jìn)行的半定量分級(jí)，并具有預(yù)測(cè)左室功能恢復(fù)的良好準(zhǔn)確性。本實(shí)驗(yàn)測(cè)定CTFC評(píng)價(jià)冠脈血流情況，并且應(yīng)用TMPG評(píng)價(jià)心肌灌注情況。

本研究結(jié)果表明，PCI即刻靜脈應(yīng)用腺苷注射液能改善AMI患者PCI后冠脈血流，減輕心肌再灌注損傷;AMI患者經(jīng)成功PCI術(shù)后部分患者可存在無(wú)復(fù)流或慢血流現(xiàn)象，有研究報(bào)道AMI患者行PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的發(fā)生率為11% ～30%，對(duì)照組的TMPG低于腺苷組。本實(shí)驗(yàn)中無(wú)復(fù)流或慢血流現(xiàn)象發(fā)生的原因和參與機(jī)制尚不完全清楚。對(duì)于AMI患者PCI即刻靜脈應(yīng)用腺苷注射液改善PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流或慢血流現(xiàn)象的可能機(jī)制:腺苷抑制血小板黏附和聚集導(dǎo)致的微血栓形成;保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)擴(kuò)血管物質(zhì)如EDRF的合成和釋放［4］;擴(kuò)張心肌微循環(huán)，降低微循環(huán)阻力［5］;心肌缺血時(shí)減少ATP的降解，再灌注時(shí)促進(jìn)ATP的補(bǔ)給;抑制再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞聚集和黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，防止中性粒細(xì)胞聚集造成的微循環(huán)堵塞等［6］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示，PCI術(shù)前2組的CK-MB值沒(méi)有明顯差異，而術(shù)后腺苷組低于對(duì)照組，說(shuō)明腺苷減輕了心肌損傷的程度。

本研究AMI患者PCI術(shù)前靜點(diǎn)腺苷的療效及安全性對(duì)臨床有重要的指導(dǎo)意義，拓展了腺苷的臨床用藥范圍。但應(yīng)用多大劑量腺苷能發(fā)揮最大的心肌保護(hù)作用還需更大規(guī)模隨訪時(shí)間和更長(zhǎng)的研究，具體的保護(hù)機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

［1］Hale SL，Kloner RA.Cardioprotection with adenosine-regulating agent，GP531:effects on no-reflow，infarctsize，and blood flow following ischemia/reperfusion in the rabbit［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2010，15(1):60-67.

［2］Wan TC，Ge ZD，Tampo A，et al.The A3 adenosine receptor agonist CP-532，903 ［N6-(2，5-dichlorobenzyl)-3'-aminoadenosine-5'-N-methylcarboxamide］protects against myocardial ischemia/reperfusion injury via the sarcolemmal ATP-sensitive potassium channel［J］.J Pharmacol Exp Ther，2008，324(1):234-243.

［3］Gonca E，Bozdogan O.Both mitochondrial KATP channel opening and sarcolemmal KATP channel blockageconfer protection against ischemia/reperfusion-induced arrhythmiain anesthetized malerats［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2010，15(4):403-411.

［4］Steensrud T，Li J，Dai X，et al.Pretreatment with the nitric oxide donor SNAP or nerve transection blocks humoral preconditioning by remote limb ischemia or intra-arterial adenosine［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，299(5):H1598-1603.

［5］Xi L，Das A，Zhao ZQ，et al.Loss of myocardial ischemic postconditioning in adenosine A1 and bradykinin B2 receptors gene knockout mice［J］.Circulation，2008，118(14 Suppl):S32-37.

［6］Ke JJ，Yu FX，Rao Y，et al.Adenosine postconditioning protects against myocardial ischemia-reperfusion injury though modulate production of TNF-α and prevents activation of transcription factor NF-kappaB［J］.Mol Biol Rep，2011，38(1):531-538.