吳冬科，楊 明，吳星恒

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌 330006)

兒童腎病綜合征(NS)是兒科常見疾病，目前隨著糖皮質(zhì)激素及新型免疫抑制劑的應(yīng)用，療效不斷提高。然而仍有一部分患兒治療時(shí)間長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)、不易緩解、療效差，除了病理類型外，因高凝狀態(tài)引發(fā)的腎靜脈、肺等多部位栓塞是影響患兒預(yù)后的主要因素之一。凝血纖溶系統(tǒng)的紊亂及內(nèi)皮細(xì)胞損傷在NS發(fā)病過(guò)程中的作用日益受到關(guān)注［1］。其中D-二聚體(D-D)是反映機(jī)體纖溶活性的指標(biāo)，血管性血友病因子(vWF)是促血栓形成的物質(zhì)，又是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物。本課題研究vWF水平的升高與兒童NS高凝狀態(tài)的關(guān)系，并予以低分子肝素鈣干預(yù)治療觀察療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2005～2009年住院的NS患兒，根據(jù)以下條件入選病例:1歲≤年齡≤14歲;性別不限;符合原發(fā)性NS診斷標(biāo)準(zhǔn);能配合醫(yī)生隨訪觀察。排除標(biāo)準(zhǔn):先天性及繼發(fā)性NS;有心、腦、肝等器質(zhì)性疾病;有糖尿病、高血壓病史;確診或可疑的血液系統(tǒng)疾病，血小板＜10萬(wàn)，有出血傾向者;檢測(cè)前2周用過(guò)抗凝及溶栓類藥物;對(duì)低分子肝素鈣過(guò)敏。

1.2 方法

1.2.1 病例分組 40例NS患兒(患病組)，采用隨機(jī)單盲平行對(duì)照的實(shí)驗(yàn)方法分為2組，每組各20例;隨機(jī)分為干預(yù)治療組(A組)和對(duì)照治療組(B組)，另選40例正常體檢小兒做為正常對(duì)照組(C組)。正常兒童與原發(fā)性NS患兒一般情況包括年齡、身高、體質(zhì)量等比較無(wú)差異。

1.2.2 治療方法 A組在基本治療［強(qiáng)的松1.5～2 mg/(kg·d)，最大劑量60 mg/d，部分患兒加用環(huán)磷酰胺沖擊等綜合治療］基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈣(立邁青)干預(yù)治療，立邁青100 IU/(kg·d)抗凝+5%葡萄糖250 ml靜脈點(diǎn)滴，1次/d，療程4周。B組在基本治療基礎(chǔ)上予以雙嘧達(dá)莫片(潘生丁)口服抗凝，療程4周。觀察治療前及治療后4周的血漿 vWF、D-D、AT-Ⅲ、PT、APTT、血小板計(jì)數(shù)、24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白及膽固醇，比較各指標(biāo)治療前后的變化。觀察有無(wú)出血傾向、肝功能損害、血小板減少及皮疹等副作用。測(cè)定C組血漿vWF、D-D、AT-Ⅲ、PT、APTT。

1.2.3 檢測(cè)方法 采用法國(guó)STA-R全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)vWF，試劑與耗材均為法國(guó)STAGO公司生產(chǎn)。采用福建太陽(yáng)生物技術(shù)公司生產(chǎn)的血漿D-D測(cè)定試劑盒及酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定D-D。AT-Ⅲ采用發(fā)色底物法檢測(cè)。

1.2.4 高凝狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn) APTT比正常參考值(35～45 s)縮短＞10 s，PT比正常參考值(11～14 s)縮短 ＞3 s以上，D-D ＞0.5 mg/L。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，結(jié)果以表示，計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，成組資料組間比較用軼和檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血漿vWF、D-D及AT-Ⅲ水平 見表1。

表1 各組血漿vWF、D-D與AT-Ⅲ水平的變化()

表1 各組血漿vWF、D-D與AT-Ⅲ水平的變化()

注:與 C 組比較，*P ＜0.01

組別 n vWF(%) D-D(mg/L) AT-Ⅲ(%)患病組 40 250.74 ±71.21*1.68 ±2.65* 72.68 ±21.67*C組40 102.06 ±48.05 0.30 ±0.09 114.64 ±17.08

2.2 A、B組治療前后各指標(biāo)變化 見表2、3。

表2 A、B 組治療前后血漿 vWF、D-D、AT-Ⅲ水平變化()

表2 A、B 組治療前后血漿 vWF、D-D、AT-Ⅲ水平變化()

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05，△P ＜0.01;與B 組治療后比較，#P ＜0.05

組別 vWF(%) D-D(mg/L) AT-Ⅲ(%) PT(s) APTT(s)A 組治療前 246.58 ±70.31 1.69 ±0.68 70.52 ±22.63 5.84 ±1.67 22.08 ±1.12治療后 110.36 ±43.52△# 0.45 ±0.13△# 106.08±15.97△# 12.07±1.04△ 37.72±5.82△B組治療前 247.86 ±67.42 1.63 ±0.64 71.67 ±23.08 5.16 ±1.27 21.43 ±0.94治療后 177.47 ±56.72* 0.98 ±0.35* 87.08 ±26.17* 11.06 ±2.86* 35.18 ±5.96*

表3 A、B組治療前后血清白蛋白、膽固醇及尿蛋白變化()

表3 A、B組治療前后血清白蛋白、膽固醇及尿蛋白變化()

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與B組治療后比較，△P＜0.05

組別 血清白蛋白(g/L)血清膽固醇(mmol/L)24 h尿蛋白定量(g)A 組治療前 15.48 ±3.43 10.43 ±2.32 5.08 ±1.47治療后 30.87 ±3.45＊△ 5.64 ±0.67＊△ 1.54 ±0.65＊△B組治療前 16.77 ±4.08 10.22 ±2.14 4.87 ±1.74治療后 26.08 ±4.71* 7.87 ±2.13* 2.34 ±0.89*

3 討論

兒童NS患者存在不同程度的高凝狀態(tài)，高凝狀態(tài)的存在是影響疾病治療和預(yù)后的重要因素［2］。臨床上有必要對(duì)患者血栓前狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)以期早期預(yù)防性治療［3］。本研究顯示，兒童 NS患者血漿vWF、D-D較健康對(duì)照組增高，血漿 AT-Ⅲ水平降低，該結(jié)果提示血漿vWF、D-D及AT-Ⅲ水平是反映兒童NS高凝狀態(tài)的指標(biāo)［4］。本實(shí)驗(yàn)我們同時(shí)檢測(cè)了兒童NS及健康對(duì)照組的 PT、APTT、FIB、PLT等指標(biāo)并進(jìn)行對(duì)比分析，差異不明顯，表明其并不能早期反映血凝狀態(tài)，敏感性較差。本組40例患兒中3例出現(xiàn)腎靜脈血栓、1例并發(fā)下肢靜脈血栓，這4例患兒均有很高的vWF、D-D水平。

低分子肝素鈣是普通肝素通過(guò)降解純化而得到的一種新的抗凝劑。本研究干預(yù)治療組及對(duì)照治療組治療后均有尿蛋白及膽固醇水平下降，血清白蛋白明顯回升。干預(yù)治療組血漿vWF及D-D較治療前下降，血漿AT-Ⅲ較治療前上升，治療過(guò)程中無(wú)一例發(fā)生出血傾向，無(wú)一例出現(xiàn)肝功能損害，表明低分子肝素鈣抗凝治療安全有效［5］。針對(duì)高凝狀態(tài)，肝素至今仍列為首選藥物，臨床實(shí)踐表明，抗凝加纖溶治療不僅可解除高凝狀態(tài)，還可預(yù)防和治療血栓栓塞并發(fā)癥［6］。對(duì)已經(jīng)發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的腎病患兒，應(yīng)盡早采用溶栓治療，可使新形成的血栓溶解變性，使腎病得以緩解，從而避免因持續(xù)高凝狀態(tài)使腎病向慢性進(jìn)展和逐漸惡化，本組患兒中4例血栓患者加用尿激酶聯(lián)合治療，取得明顯療效。

原發(fā)性NS患兒的高凝狀態(tài)及血栓形成，一直是困擾臨床醫(yī)師的難題。如何早期預(yù)測(cè)高凝狀態(tài)，盡早進(jìn)行干預(yù)治療，一直以來(lái)并沒有明確的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于低分子肝素鈣抗凝的干預(yù)治療什么時(shí)候開始進(jìn)行?治療的療程多長(zhǎng)才能避免因持續(xù)高凝使腎病走向惡化?這些都是臨床值得探討的課題。

血漿vWF、AT-Ⅲ、D-D分別從血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗凝、纖溶系統(tǒng)等不同角度反映患兒血液流變學(xué)狀態(tài)，測(cè)定方法簡(jiǎn)便、性質(zhì)穩(wěn)定、結(jié)果可靠，較既往傳統(tǒng)的檢測(cè)指標(biāo)有明顯的優(yōu)勢(shì)，不僅是反映NS患兒血栓前狀態(tài)的早期敏感指標(biāo)［7］，也是判斷抗凝療效的良好指標(biāo)。

原發(fā)性NS患兒機(jī)體內(nèi)高凝狀態(tài)程度的不同與諸多因素有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道［8］，其與病理類型具有一定相關(guān)性，并發(fā)腎靜脈血栓的NS病理類型中以膜性腎病、膜增殖性腎小球腎炎為多，而局灶性節(jié)段性腎小球硬化及微小病變腎病少見。本課題由于病例數(shù)有限，對(duì)于NS病理類型與高凝及血栓形成的相關(guān)性尚待進(jìn)一步觀察研究。

原發(fā)性NS患兒機(jī)體內(nèi)存在著不同程度的高凝狀態(tài)，其程度往往與腎臟病變的嚴(yán)重性和活動(dòng)性相平行。本課題觀察發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)在難治性NS(指激素抵抗、激素依賴或反復(fù)發(fā)作，且不能耐受激素副作用而難以繼續(xù)用藥的原發(fā)性NS)尤為突出，難治性NS患兒血漿vWF、D-D高于普通NS患兒，提示難治性NS患兒腎小球局部存在高凝和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，有血栓形成的危險(xiǎn)。血漿vWF、D-D可作為難治性NS患者高凝狀態(tài)、血栓形成及預(yù)后判斷的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)治療有重要意義。由于病例數(shù)有限，對(duì)于NS合并高凝狀態(tài)，為提高療效，低分子肝素鈣治療療程是否可適當(dāng)延長(zhǎng)，值得今后進(jìn)一步探討。

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