申惠鵬，喻茂娟，王 丹

（1.遵義醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，貴州 遵義 563002；2.貴陽醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550004）

氟是一種化學(xué)性質(zhì)活潑的非金屬元素，氟除惰性氣體外，能與所有元素結(jié)合，氟化合物廣泛存在于空氣、土壤、水源、動植物體內(nèi)，人過量攝氟會引起機體內(nèi)自由基和脂質(zhì)過氧化物增多，但氟致機體自由基升高的機理并不十分清楚。氟是負性極強的元素，它本身不可能與體內(nèi)氧形成自由基。但氟可刺激多形核白細胞（PMN）發(fā)生呼吸爆發(fā)，消耗氧氣，釋放超氧陰離子自由基（·O2-）和一氧化氮（NO）[1]。已有研究證實，采用電子自旋共振（ESR）法檢測氟中毒大鼠腎臟自由基含量，發(fā)現(xiàn)染氟組自由基含量明顯高于正常對照組和抗氧化中藥組[2]。從治療上來說，對氟中毒的治療原則強調(diào)增強機體新陳代謝，促進氟化物的排泄[3]。

中醫(yī)學(xué)認為，氟中毒為外界環(huán)境濕（毒）氣侵及機體，傷及肝氣腎精，致肝腎虧虛，使筋骨受損，經(jīng)絡(luò)阻滯，血行不暢；日久氣滯血瘀，筋骨失養(yǎng)，筋脈痹阻不暢而發(fā)生關(guān)節(jié)屈伸不利、行走困難[4]。本研究本著中醫(yī)扶正祛邪、除痹治標(biāo)、祛氟治本、標(biāo)本兼治的原則[5]，從貴州豐富的中藥材中選取黃芪、當(dāng)歸、海風(fēng)藤、金錢草等組成益氣養(yǎng)血、利濕通絡(luò)中藥復(fù)方劑，擬通過動物實驗篩選出能治療亞慢性氟中毒的中藥，并通過其對抗氧化指標(biāo)的影響研究藥效機制。在我國以辨證論治為指導(dǎo)，施以補氣和血、強筋健骨、疏經(jīng)通絡(luò)為主治療慢性氟中毒的基礎(chǔ)上，探索理想的中藥復(fù)方劑。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 實驗試劑 氟化鈉（NaF）（分析純，由成都市聯(lián)合化工試劑研究所生產(chǎn)）、蛋白測定試劑盒、超氧化物歧化酶（SOD）測試盒、谷朧甘膚過氧化物酶（GSH-Px）測試盒、過氧化氫酶（CAT）測試盒、總抗氧化能力（T-AOC）測試盒、丙二醛（MDA）測試盒（由南京建成生物工程研究所生產(chǎn)）。

1.1.2 實驗藥物 中藥復(fù)方劑的主要成分有黃芪、當(dāng)歸、海風(fēng)藤、金錢草等（由遵義醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校提供）。

1.1.3 藥物制作 將各味藥材按處方的40倍稱取，盡量混勻，加水浸泡30分鐘，煎煮2次。第1次15倍用水量，煎煮1.5小時，沸騰前溫度調(diào)至105℃，沸騰后保持90℃，過濾；藥渣第2次8倍用水量，煎煮45分鐘，過濾，合并2次濾液。將合并濾液于水浴上蒸發(fā)濃縮，再置一般烘箱進一步濃縮和干燥處理后，粉碎處理成細粉狀，密封保存，備用。

1.2 實驗方法

1.2.1 染毒劑量及分組 本實驗采用大鼠自由食用NaF 飼料的途徑染毒。染毒劑量設(shè)計依據(jù)查閱的參考文獻實驗結(jié)果，并參考亞慢性染毒實驗要求：通常取受試物L(fēng)D50 的1/20～1/5 為最高劑量。參考文獻中，NaF 對雄性大鼠經(jīng)口染毒的LD50 為250 mg/kg，最后確定本次實驗高氟組染氟劑量為100 mg/kg，中氟組染氟劑量為50 mg/kg。高氟營養(yǎng)不良組染氟劑量為100 mg/kg，且飼料中蛋白含量及鈣含量減半，即每千克飼料中加入NaF110.5 mg，氟含量為50 mg/kg；每千克飼料中加入NaF221.1mg，氟含量為100 mg/kg。

染毒前適應(yīng)性喂養(yǎng)一周（動物室相對濕度50%～60%）后，分層隨機將442只大鼠分為4組，正常對照組16只，中氟組、高氟組、高氟營養(yǎng)不良組各142只，分別食用不同氟含量的食物，自由飲用自來水，每周觀察大鼠生長發(fā)育狀況及牙齒變化情況，每組分別于180天、210天、240天時隨機抽取8只大鼠收集其24小時尿液，并在180天染毒結(jié)束時根據(jù)樣本量大小，正常對照組處死8只，其余每組處死16只。

染毒180天后開始中藥治療，中藥復(fù)方劑22.6 g 中藥干粉相當(dāng)于每人每天1 劑復(fù)方的用量。根據(jù)《醫(yī)用實驗動物學(xué)》動物與人體的每公斤體重劑量折算系數(shù)表查得，人與大鼠折算系數(shù)（W）為6.25，人標(biāo)準(zhǔn)體重為70 kg，依照公式：大鼠用藥劑量（mg/kg）=W ×人用藥劑量（mg/kg），求得中藥復(fù)方劑大鼠每天劑量為194 mg/100 g。中藥干粉用蒸餾水配制成混懸液，每天1 ml/100 g經(jīng)口灌服，每周灌服6天，連續(xù)灌服90天后處死。

中藥治療階段動物分組及數(shù)量為對照組8只；中氟組、高氟組、高氟營養(yǎng)不良組每組再分為1個陽性對照組（18只）和中藥復(fù)方治療組（36只）灌服中藥，其中再分為正常飼料組18只和持續(xù)染氟組18只，分組情況見圖1。

圖1 中藥治療階段大鼠分組

1.2.2 實驗方法 尿氟含量測定采用氟離子選擇電極法，骨氟含量測定采用高溫灰化-氟離子選擇電極法，蛋白含量測定采用考馬斯亮藍法，SOD 活性測定采用亞硝酸鹽法，GSH-Px 活力測定采用二硫代雙硝基苯甲酸（DTNB）直接法，T-AOC 水平測定采用比色法。CAT 含量測定采用比色法，MDA 含量測定采用硫代巴比妥酸（TBA）熒光法。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS11.5 統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進行整理匯總，計量資料行Levene 方差齊性檢驗、單因素方差分析。方差齊采用LSD 或SNK 法進行兩兩比較，方差不齊采用校正后的方差分析后行TamhaneT2 或DunnettT3 法進行兩兩比較。用Microsoft Excel 2003 軟件繪制統(tǒng)計圖。

2 結(jié)果

2.1 尿樣及骨樣中氟含量測定（見表1）

染毒階段，各實驗組尿氟含量均高于正常對照組，且高氟組及高氟營養(yǎng)不良組與正常對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。各實驗組骨氟含量均高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療階段，各陽性對照組尿氟、骨氟含量均高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且240天尿氟含量高于210天尿氟含量。

治療組中的尿氟含量：中氟中藥復(fù)方劑組正常飼料組尿氟含量低于中氟組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。中藥復(fù)方劑組、正常飼料組在240天時尿氟含量也低于高氟組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；高氟營養(yǎng)不良中藥復(fù)方劑組的正常飼料組尿氟含量均低于高氟營養(yǎng)不良組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

治療組中的骨氟含量：中氟中藥復(fù)方劑組正常飼料組骨氟含量低于中氟組陽性對照組，高氟組中藥復(fù)方劑組低于高氟組，高氟營養(yǎng)不良組中中藥復(fù)方劑組骨氟含量低于高氟營養(yǎng)不良組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示復(fù)方劑組有一定的排氟作用。

表1 實驗大鼠尿氟和骨氟含量測定結(jié)果（ ±s）

表1 實驗大鼠尿氟和骨氟含量測定結(jié)果（ ±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與中氟組比較，bP＜0.05；與高氟組比較，cP＜0.05；與高氟營養(yǎng)不良組比較，dP＜0.05

分組尿氟（mg/L） 骨氟（mg/kg）180天 210天 240天 180天 270天1.14 ±0.297.56 ±2.42a 2.70 ±0.76b 10.65 ±4.1519.43 ±6.32a 3.59 ±1.87c 12.97 ±6.6934.32 ±9.50a 3.80 ±1.33d 14.49 ±6.18d正常對照組中氟組中氟中藥復(fù)方劑組高氟組高氟中藥復(fù)方劑組高氟營養(yǎng)不良組高氟營養(yǎng)不良中藥復(fù)方劑組陽性對照組正常飼料組持續(xù)染氟組陽性對照組正常飼料組持續(xù)染氟組陽性對照組正常飼料組持續(xù)染氟組1.24 ±0.372.53 ±0.6716.87 ±2.52188.39 ±46.43a 14.05 ±4.10198.16 ±26.94a 16.71 ±6.870.96 ±0.116.79 ±2.11a 2.63 ±1.31b 9.99 ±4.8310.88 ±3.34a 19.08 ±32.4311.84 ±16.1127.42 ±12.60a 3.30 ±0.26d 18.53 ±10.79261.05 ±90.62a 68.54 ±3.84223.95 ±21.54a 144.63 ±29.94b 185.91 ±54.86701.67 ±178.16a 312.54 ±31.48c 391.42 ±109.93c 794.66 ±261.35a 379.02 ±71.88d 492.18 ±49.31

表2 實驗大鼠肝臟抗氧化指標(biāo)測定結(jié)果（±s）

表2 實驗大鼠肝臟抗氧化指標(biāo)測定結(jié)果（±s）

注：與正常對照組比較，aP＜0.05；與中氟組比較，bP＜0.05；與高氟組比較，cP＜0.05；與高氟營養(yǎng)不良組比較，dP＜0.05

分組 總 SOD 活力（U/ml） GSH-Px（U/ml） CAT（U/gHb） T-AOC（U/ml） MDA（nmol/ml）15.46 ±2.3116.62 ±3.0824.33 ±5.4522.48 ±8.5125.99 ±2.98a 18.15 ±4.01c 14.52 ±1.17c 27.10 ±3.49a 14.73 ±3.31d 18.15 ±5.82d正常對照組中氟組中氟中藥復(fù)方劑組高氟組高氟中藥復(fù)方劑組高氟營養(yǎng)不良組高氟營養(yǎng)不良中藥復(fù)方劑組陽性對照組正常飼料組持續(xù)染氟組陽性對照組正常飼料組持續(xù)染氟組陽性對照組正常飼料組持續(xù)染氟組132.49 ±1.6891.50 ±2.28a 113.76 ±13.80b 113.55 ±0.54b 102.41 ±12.34a 122.70 ±13.66c 129.24 ±0.62c 90.57 ±7.11a 105.33 ±24.07d 117.15 ±1.16d 444.02 ±32.95258.15 ±87.00a 348.95 ±24.90b 209.66 ±97.28186.49 ±99.56a 236.67 ±16.37289.35 ±41.83c 140.39 ±18.60a 155.05 ±65.08265.08 ±77.91d 45.22 ±5.9982.85 ±17.70a 94.66 ±21.1992.90 ±17.3994.30 ±11.36a 93.25 ±8.5591.87 ±16.7687.30 ±14.12a 90.19 ±11.7698.15 ±21.01254.46 ±14.21149.43 ±19.87a 301.19 ±132.41380.56 ±38.58b 127.48 ±15.26a 446.22 ±133.02154.24 ±19.73108.22 ±2.54a 114.24 ±7.72352.37 ±123.08d

表3 實驗大鼠腎臟抗氧化指標(biāo)測定結(jié)果（±s）

表3 實驗大鼠腎臟抗氧化指標(biāo)測定結(jié)果（±s）

注：與正常對照組比較，aP＜0.05；與中氟組比較，bP＜0.05；與高氟組比較，cP＜0.05；與高氟營養(yǎng)不良組比較，dP＜0.05

分組 總 SOD 活力（U/ml） GSH-Px（U/ml） CAT（U/gHb） T-AOC（U/ml） MDA（nmol/ml）48.72 ±11.7078.61 ±3.96a 106.96 ±26.2484.63 ±2.04b 111.40 ±37.51a 146.89 ±50.60162.13 ±32.32111.59 ±10.15a 82.08 ±5.96119.83 ±10.90正常對照組中氟組中氟中藥復(fù)方劑組高氟組高氟中藥復(fù)方劑組高氟營養(yǎng)不良組高氟營養(yǎng)不良中藥復(fù)方劑組陽性對照組正常飼料組持續(xù)染氟組陽性對照組正常飼料組持續(xù)染氟組陽性對照組正常飼料組持續(xù)染氟組103.52 ±0.1776.27 ±7.86a 84.96 ±18.4474.90 ±13.6179.45 ±8.58a 130.49 ±13.42c 103.84 ±16.18c 106.17 ±18.4266.95 ±15.3797.46 ±3.45128.16 ±26.9692.89 ±9.98a 97.58 ±61.9090.19 ±45.7581.76 ±24.27a 170.23 ±59.03c 137.07 ±21.70c 72.36 ±12.35a 98.05 ±16.47d 96.31 ±36.2842.11 ±14.8350.79 ±21.1763.82 ±32.01135.06 ±103.5193.80 ±5.98a 130.80 ±53.6372.57 ±32.84106.85 ±11.41a 55.52 ±15.74d 83.84 ±24.37157.64 ±38.62136.02 ±20.66173.94 ±66.40113.14 ±19.10117.32 ±17.27a 209.13 ±18.17c 149.33 ±32.5896.96 ±34.71a 86.18 ±4.15139.73 ±8.19d

2.2 肝臟抗氧化指標(biāo)測定（見表2）

SOD 活性，所有陽性對照組均低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；中藥復(fù)方劑組正常飼料組和持續(xù)染氟組SOD活性均高于中氟組；高氟中藥復(fù)方劑正常飼料組和持續(xù)染氟組高于高氟組；高氟營養(yǎng)不良中藥復(fù)方劑組的正常飼料組和持續(xù)染氟組的SOD 活性高于高氟營養(yǎng)不良組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

GSH-Px 活性，所有陽性對照組均低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；中氟中藥復(fù)方劑組正常飼料組GSH-Px活性介于中氟組和正常對照組之間，且高于中氟組；高氟中藥復(fù)方劑組持續(xù)染氟組GSH-Px 活性介于高氟組和正常對照組之間，且高于高氟組；高氟營養(yǎng)不良中藥復(fù)方劑組持續(xù)染氟組GSH-Px 活性介于高氟組和正常對照組之間，且高于高氟組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

CAT 含量，所有陽性對照組均高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。中藥復(fù)方劑組對降低CAT 活性無明顯作用。

T-AOC 水平，所有陽性對照組均低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高氟中藥復(fù)方劑組持續(xù)染氟組高于高氟營養(yǎng)不良組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

MDA 含量，高氟組、高氟營養(yǎng)不良組高于正常對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高氟中藥復(fù)方劑組的正常飼料組肝臟MDA含量介于高氟組和正常對照組之間，且低于高氟組，有統(tǒng)計學(xué)意義，高氟中藥復(fù)方劑組持續(xù)染氟組MDA 含量低于高氟組；高氟營養(yǎng)不良中藥復(fù)方劑組正常飼料組和持續(xù)染氟組MDA 含量低于高氟營養(yǎng)不良組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 腎臟抗氧化指標(biāo)測定（見表3）

SOD 活性，中氟組、高氟組SOD 活性低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高氟中藥復(fù)方劑組的正常飼料組和持續(xù)染氟組SOD 活性高于高氟組，且正常飼料組SOD 活性高于持續(xù)染氟組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

GSH-Px 活性，所有陽性對照組均低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高氟中藥復(fù)方劑組持續(xù)染氟組和正常飼料組GSH-Px 活性高于高氟組；高氟營養(yǎng)不良中藥復(fù)方劑組的正常飼料組GSH-PX活性高于高氟組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

CAT 含量，高氟組、高氟營養(yǎng)不良組高于正常對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高氟營養(yǎng)不良中藥復(fù)方劑組的正常飼料組CAT 低于高氟營養(yǎng)不良組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

T-AOC 水平，高氟組、高氟營養(yǎng)不良組低于正常對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高氟中藥復(fù)方劑組的正常飼料組總抗氧化能力高于高氟組；高氟營養(yǎng)不良組中藥復(fù)方劑組的持續(xù)染氟組高于高氟營養(yǎng)不良組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

MDA 含量，所有陽性對照組均高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高氟營養(yǎng)不良中藥復(fù)方劑組的正常飼料組MDA 含量低于高氟營養(yǎng)不良組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

目前，發(fā)現(xiàn)抗氧化作用的單味中藥有：黃芪、銀杏、淫羊藿、海風(fēng)藤、紅景天、蕓香豆、枸杞、五味子、甘草、當(dāng)歸、赤芍、川芎、人參、蛤蚧、生姜、大棗等；中藥復(fù)方制劑有歸脾湯、六味地黃丸、逍遙散、人參湯、復(fù)方何首烏片、益氣活血方、復(fù)方丹參湯等[6，7]。研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物中大多含有酯類、生物堿類、酮類、鞣質(zhì)類等抗氧化成分，可清除羥自由基、氧自由基、H2O2、單線態(tài)氧等活性氧，它們對氧化損傷導(dǎo)致的多種疾病有很好的治療效果。

尿氟和骨氟含量會隨染氟時間增長而升高，經(jīng)過中藥復(fù)方劑的治療，中藥復(fù)方劑組尿氟、骨氟含量較各自的陽性對照組低，說明中藥復(fù)方劑可減少氟在機體內(nèi)的蓄積。

本研究提示，中藥復(fù)方劑可有效提高肝臟和腎臟抗氧化能力。中藥復(fù)方劑的主要成分黃芪、當(dāng)歸中含有豐富的抗氧化成分和微量元素，不僅可直接增強抗氧化力，還為金屬酶提供了輔酶，使其活性提高，對抗自由基。目前亦有研究發(fā)現(xiàn)，多種抗氧化類中藥中微量元素豐富，其中Fe 元素含量較高[8]。

評判抗氧化力的重要指標(biāo)有SOD 和GSH-Px，其中SOD 是廣泛存在于生物體內(nèi)的金屬酶，能夠催化超氧陰離子自由基發(fā)生歧化反應(yīng)，可平衡機體內(nèi)的氧自由基。所以，當(dāng)機體發(fā)生氟中毒時，自由基水平的增高勢必會大量消耗SOD，使之活性降低。另外，依據(jù)金屬輔基的不同成分可將SOD分為3類，第一類含銅和鋅，稱為銅鋅超氧化物歧化酶，主要存在于真核細胞和細胞漿中；第二類含錳，稱為錳超氧化物歧化酶，存在于真核細胞的線粒體和原核細胞中；第三類含鐵，稱為鐵超氧化物歧化酶，只存在于原核細胞中[9]。因此，機體內(nèi)金屬微量元素的減少或失衡會造成SOD 活性降低。

GSH-Px 是機體內(nèi)廣泛存在的重要的過氧化物分解酶。機體中的自由基或過氧化氫可將GSH-Px 中的硒醇離子氧化成硒次磺酸衍生物和羥基化合物，然后由GSH 供氫，與硒次磺酸衍生物作用后產(chǎn)生酶-底物復(fù)合物和水，酶-底物復(fù)合物再與GSH 反應(yīng)，生成原來的GSH-Px 與氧化型谷胱甘肽（GSSG），從而將自由基或H2O2還原成羥基化合物和H2O，同時氧化型GSSG 再由谷胱甘肽還原酶（GR）還原為GSH[10]，所以GR 活力的降低，GSSG 還原為GSH 的能力下降，會使GSH 含量減少[11]，作為供氫體的GSH 的減少勢必引起GSH-Px 活性的下降。

染氟后，AOS 的增加可直接消耗SOD 和GSH-Px 而使其含量下降。中藥復(fù)方劑有一定降低CAT 活性的能力，并有清除MDA 的效果。CAT 和MDA 都是脂質(zhì)過氧化過程中的中間產(chǎn)物，其中MDA可交聯(lián)蛋白質(zhì)和磷脂的氨基，影響膜流動性，使膜脆性增加，其含量的變化可間接反映組織中氧自由基含量的變化。所以中藥復(fù)方劑提高抗氧化力的同時還可減少脂質(zhì)過氧化物含量。

抗氧化指標(biāo)和脂質(zhì)過氧化指標(biāo)均顯示，大鼠食用高氟飼料6個月后中藥灌胃，即食高氟飼料的同時實施中藥治療，亦可改善抗氧化指標(biāo)，顯示中藥復(fù)方劑對機體長期處于高氟環(huán)境，體內(nèi)氟積累達較高程度時，仍具有抗氧化能力；在正常飼料組中也有明顯效果，說明脫離高氟條件時應(yīng)用中藥仍可加速體內(nèi)氟的排出。但是由于氟對肝、腎造成不可逆的損害，所以持續(xù)染氟組和正常飼料組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，益氣養(yǎng)血、利濕通絡(luò)中藥復(fù)方劑能提高肝、腎抗氧化酶SOD、GSH-Px 的活性，亦能提高T-AOC 水平，同時還可降低MDA 含量。

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