北京市保健品化妝品技術(shù)審評中心

李銳 劉東紅 于春媛 李強(qiáng) 劉澤龍 鐘婷

▲核查人員在實(shí)驗(yàn)室就試驗(yàn)情況與檢驗(yàn)人員進(jìn)行交流

2003 年5 月，衛(wèi)生部發(fā)布并實(shí)施《保健食品檢驗(yàn)與評價(jià)技術(shù)規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）作為保健食品檢驗(yàn)工作的指導(dǎo)用書，規(guī)范并監(jiān)督試驗(yàn)單位從事保健食品的檢驗(yàn)與評價(jià)工作。保健食品人體試食試驗(yàn)規(guī)程（以下簡稱“規(guī)程”）作為《規(guī)范》的重要組成部分對試驗(yàn)主題內(nèi)容與適用范圍及評價(jià)的基本原則都做了規(guī)定，尤其是在評價(jià)的基本原則中對受試樣品、受試者、試驗(yàn)實(shí)施者及試驗(yàn)觀察指標(biāo)的確定都做了具體要求。2009年6 月和7 月，《中華人民共和國食品安全法》和《中華人民共和國食品安全法實(shí)施條例》相繼頒布實(shí)施，國家對于保健食品的監(jiān)管力度進(jìn)一步加大，《保健食品監(jiān)督管理?xiàng)l例》和新的《保健食品注冊管理辦法》即將出臺，現(xiàn)行的《規(guī)范》也將進(jìn)行制/修訂以適應(yīng)新法規(guī)的要求。為此，我們對國內(nèi)從事保健食品人體試食試驗(yàn)的多家試驗(yàn)單位∕醫(yī)院進(jìn)行深入調(diào)研。通過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，盡管國內(nèi)所有試驗(yàn)單位的資質(zhì)都是通過衛(wèi)生部統(tǒng)一認(rèn)定的，但具體到實(shí)際工作中，各個(gè)試驗(yàn)單位所實(shí)行或操作的方式卻各不相同。而作為指導(dǎo)規(guī)范保健食品人體試食試驗(yàn)工作的“規(guī)程”也存在很多亟需統(tǒng)一或解決的問題。筆者對調(diào)研情況進(jìn)行梳理總結(jié)，結(jié)合日常試驗(yàn)現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的問題提出相應(yīng)的對策或建議，以期能為政府部門制定相關(guān)政策提供參考。

1 存在的問題

1.1 志愿受試者知情同意書格式及內(nèi)容各異，無法作為試驗(yàn)的監(jiān)督檢查和現(xiàn)場核查的依據(jù)?！耙?guī)程”中對于受試者填寫知情同意書的要求是“志愿受試者應(yīng)填寫參加試驗(yàn)的知情同意書，并接受知情同意書上確定的陳述，即‘我已獲得有關(guān)試食試驗(yàn)食物的功能及安全性等有關(guān)資料，并了解了試驗(yàn)?zāi)康?、要求和安排，自愿參加試?yàn)，遵守試驗(yàn)的要求和紀(jì)律，積極主動配合，如實(shí)反映試驗(yàn)過程中的反應(yīng)，逐日記錄活動和生理的重要事件，接受規(guī)定的檢查’”。志愿受試者和主要研究者在知情同意書上簽字。但規(guī)程中未對受試者知情同意書的格式、內(nèi)容和填寫的方式進(jìn)行統(tǒng)一，導(dǎo)致在實(shí)際操作中知情同意書各式各樣。調(diào)研中發(fā)現(xiàn)有的試驗(yàn)單位采用一人一份的方式，知情同意書中寫明了研究項(xiàng)目、產(chǎn)品簡介、試驗(yàn)方法和觀察內(nèi)容以及受試者的權(quán)利，受試者和研究者分別簽名。有的試驗(yàn)單位將所有受試者的簽名放在一張紙上，研究項(xiàng)目、產(chǎn)品簡介、試驗(yàn)方法和觀察內(nèi)容以及受試者的權(quán)利也不夠詳細(xì)。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，這些試驗(yàn)單位的知情同意書都沒有受試者的聯(lián)系方式。試驗(yàn)實(shí)施者對于受試者無法做到有效的跟蹤監(jiān)督檢查，產(chǎn)品在申請注冊的試驗(yàn)現(xiàn)場核查中也無法了解到志愿受試者的試驗(yàn)情況，試驗(yàn)的真實(shí)性無法得到保證。

1.2 受試人群招募方式各異，影響最終的試驗(yàn)結(jié)果?！耙?guī)程”中對受試人群的招募方式?jīng)]有做明確規(guī)定，這就造成了目前受試人群的招募缺乏統(tǒng)一性和規(guī)范性。通過對多個(gè)試驗(yàn)單位∕醫(yī)院的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，只有一家合作醫(yī)院在接到試驗(yàn)單位的試驗(yàn)任務(wù)時(shí)是自己以發(fā)布通知的方式招募受試人群，其他試驗(yàn)單位均是通過第三方招募受試人群。所謂的第三方就是與試驗(yàn)單位或合作醫(yī)院簽訂合作關(guān)系的一些民間組織或試驗(yàn)單位的下屬單位。這些組織長期與一些工廠、學(xué)校和社區(qū)保持聯(lián)系，收集這些單位人員的個(gè)人體檢信息，然后進(jìn)行登記造冊備用。有的試驗(yàn)單位先將試驗(yàn)任務(wù)交給合作醫(yī)院，合作醫(yī)院將所需受試者的條件和受試樣品的保健功能告訴第三方，第三方再根據(jù)合作醫(yī)院的要求從所掌握的體檢資料中挑選受試人群。有的試驗(yàn)單位是將試驗(yàn)任務(wù)交給第三方，由第三方直接召集受試人群到合作醫(yī)院進(jìn)行體檢。一些開展人體試食試驗(yàn)較多的試驗(yàn)單位長期采取這種招募固定受試人群的方式導(dǎo)致了很多受試者很可能在較短的時(shí)間內(nèi)參與了多個(gè)人體試食試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性無法考究。

1.3 試驗(yàn)單位與醫(yī)院合作完成的試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑瑢υ囼?yàn)現(xiàn)場核查造成行政資源浪費(fèi)。“規(guī)程”規(guī)定，試驗(yàn)實(shí)施者即進(jìn)行人體試食試驗(yàn)的單位應(yīng)是衛(wèi)生部認(rèn)定的保健食品功能學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。如需進(jìn)行與醫(yī)院共同實(shí)施的人體試食試驗(yàn)，功能學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須選擇三級甲等醫(yī)院共同進(jìn)行。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，所有的保健食品功能學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)均未獨(dú)立完成人體試食試驗(yàn)，只是做前期的任務(wù)安排和后期的數(shù)據(jù)處理及報(bào)告簽發(fā)工作，而整個(gè)的試驗(yàn)過程則全部依托合作的三級甲等醫(yī)院來完成。當(dāng)前，我國所有的三級甲等醫(yī)院均不具備獨(dú)立的保健食品功能學(xué)試驗(yàn)資質(zhì)，沒有自己的保健食品倫理委員會，必須與衛(wèi)生部認(rèn)定的保健食品功能學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)合作才能完成試食試驗(yàn)。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，這種復(fù)雜的合作模式在調(diào)研和日常試驗(yàn)現(xiàn)場核查工作中暴露出很多問題。例如：當(dāng)試驗(yàn)單位在完成毒理學(xué)安全性評價(jià)、動物功能學(xué)實(shí)驗(yàn)及衛(wèi)生學(xué)試驗(yàn)后，樣品的保質(zhì)期幾近過半。如果在保質(zhì)期余下時(shí)間內(nèi)，合作醫(yī)院未能及時(shí)招募到足夠的受試人群，那么整個(gè)試驗(yàn)的完整性就很難保證。試驗(yàn)規(guī)程要求受試樣品必須經(jīng)過動物毒理學(xué)安全性評價(jià)和動物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)確定其具有需驗(yàn)證的某種特定保健功能，在衛(wèi)生學(xué)檢測合格的基礎(chǔ)上方可開展人體試食試驗(yàn)。因此，如果在受試樣品過期而申請人又不能重新再生產(chǎn)樣品時(shí)，可能會導(dǎo)致申請人或試驗(yàn)單位通過更改試驗(yàn)數(shù)據(jù)來達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康?，最后的試?yàn)結(jié)果自然無科學(xué)性可言。其次，這種復(fù)雜的試驗(yàn)?zāi)Ｊ皆斐筛鞴芤粩偢髫?fù)責(zé)一段的管理模式，給保健食品申請注冊的試驗(yàn)現(xiàn)場核查工作也帶來了很多不便。在試驗(yàn)現(xiàn)場核查中，常常出現(xiàn)樣品的試驗(yàn)方案和檢測報(bào)告在試驗(yàn)單位留檔，試驗(yàn)過程中所有的體檢報(bào)告原始記錄則在合作醫(yī)院保存。省級（食品）藥品監(jiān)督管理部門在對申請注冊產(chǎn)品的試驗(yàn)現(xiàn)場核查時(shí)往往既要去試驗(yàn)單位又要去合作醫(yī)院，從而造成了行政資源浪費(fèi)。

附表 保健功能的功能學(xué)檢驗(yàn)類別和方法

1.4 志愿受試者食用受試樣品的監(jiān)督檢查機(jī)制缺失，影響著最終的試驗(yàn)質(zhì)量?！耙?guī)程”對保健食品志愿受試者的要求是應(yīng)填寫參加試驗(yàn)的知情同意書，并接受知情同意書上確定的關(guān)于試驗(yàn)相關(guān)資料、過程及要求的陳述，自愿參加試驗(yàn)，遵守試驗(yàn)的要求和紀(jì)律，積極主動配合試驗(yàn)。對于試驗(yàn)實(shí)施者的要求是監(jiān)督檢查受試者遵守試驗(yàn)有關(guān)規(guī)定，志愿受試者和主要研究者在知情同意書上簽字。志愿受試者填寫知情同意書后應(yīng)經(jīng)試食試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位批準(zhǔn)，獲準(zhǔn)后由組織試驗(yàn)的醫(yī)院將受試樣品交給受試者，受試者按照試驗(yàn)要求自行食用。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)單位由于試驗(yàn)實(shí)施者人數(shù)有限，根本無法對試驗(yàn)過程實(shí)行有效可靠的監(jiān)督檢查，對于志愿受試者的食用情況也不能做到很好的掌握。如果受試者將受試樣品領(lǐng)回以后，不能按照試驗(yàn)方案進(jìn)行按時(shí)按量的食用，“規(guī)程”也未對志愿受試者的行為做明確的約束，那么受試者體檢后采用的相關(guān)數(shù)據(jù)就不能真實(shí)反映試驗(yàn)的結(jié)果。因此，這種完全依賴受試者的個(gè)人自覺行為而無有效的監(jiān)督機(jī)制來完成的試驗(yàn)最終得出的試驗(yàn)結(jié)果，其真實(shí)性也無法得到保證。

1.5 缺乏科學(xué)有效監(jiān)督機(jī)制判定的試驗(yàn)結(jié)果，無法作為產(chǎn)品注冊評審的依據(jù)。《規(guī)范》對目前允許申請注冊的27 項(xiàng)保健功能的功能學(xué)檢驗(yàn)類別和方法都做了具體規(guī)定。其中20 個(gè)項(xiàng)目需要做人體試食試驗(yàn)，7 個(gè)項(xiàng)目不需要做人體試食試驗(yàn)，15個(gè)項(xiàng)目既要做動物功能實(shí)驗(yàn)又要做人體試食試驗(yàn)，5 個(gè)項(xiàng)目只需做人體試食試驗(yàn)。見附表。

附表中顯示，緩解視疲勞、祛痤瘡、祛黃褐斑、改善皮膚水分、改善皮膚油份5 項(xiàng)保健功能只需做人體試食試驗(yàn)。這與“規(guī)程”評價(jià)基本原則中對保健食品要求受試樣品必須已經(jīng)過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，確定其具有需驗(yàn)證的某種特定的保健功能，且原則上人體試食試驗(yàn)應(yīng)在動物功能學(xué)實(shí)驗(yàn)有效的前提下進(jìn)行的規(guī)定相矛盾。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，由于試驗(yàn)規(guī)程中規(guī)定以上5 項(xiàng)功能不需要動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，試驗(yàn)單位在接到經(jīng)過動物毒理學(xué)安全性評價(jià)和同批次受試樣品衛(wèi)生學(xué)檢測合格報(bào)告后就可以直接開展人體試食試驗(yàn)。如果試驗(yàn)單位按照申請人提供的樣品做不出陽性結(jié)果，體現(xiàn)不出該產(chǎn)品既定的保健功能，而現(xiàn)行的“規(guī)程”卻沒有明確做出如何處理的規(guī)定。即使是經(jīng)過動物實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，由于動物與人仍然存在差異，人體試食試驗(yàn)也無法都能夠保證做出陽性的試驗(yàn)結(jié)果。調(diào)研中還發(fā)現(xiàn)，為了不讓申請人和試驗(yàn)單位雙方利益受損，多數(shù)試驗(yàn)單位采取的做法是重新進(jìn)行試驗(yàn)，沒有一家試驗(yàn)單位放棄該試驗(yàn)或出具陰性試驗(yàn)報(bào)告。由于試驗(yàn)時(shí)間跨度較長，重新試驗(yàn)所用同批次樣品已過有效期無法進(jìn)行試驗(yàn)，即使樣品能夠滿足試驗(yàn)的需求，但這種為取得理想試驗(yàn)結(jié)果而重新試驗(yàn)所獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)也值得商榷，不排除試驗(yàn)單位更改數(shù)據(jù)的可能，其結(jié)果更不能作為產(chǎn)品注冊評審的依據(jù)。

2 對策與建議

2.1 規(guī)范志愿受試者知情同意書的書寫格式，便于監(jiān)督檢查及現(xiàn)場核查。新修訂的《規(guī)范》應(yīng)該將“規(guī)程”中人體試食試驗(yàn)志愿受試者知情同意書的格式進(jìn)行統(tǒng)一，采取一人一份的方式。知情同意書中不僅要寫明需要向志愿受試者陳述的內(nèi)容，還要明確試驗(yàn)的研究項(xiàng)目、產(chǎn)品簡介、試驗(yàn)方法和觀察內(nèi)容以及受試者的權(quán)利與義務(wù)。為了便于試驗(yàn)過程中試驗(yàn)實(shí)施者和（食品）藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查以及在產(chǎn)品申請注冊時(shí)的試驗(yàn)現(xiàn)場核查，還應(yīng)寫明志愿受試者的住址和聯(lián)系方式。

2.2 加強(qiáng)對志愿受試者招募方式的管理，確保試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)可靠。建議國家食品藥品監(jiān)督管理局﹙以下簡稱國家局﹚在修訂《規(guī)范》時(shí)對“規(guī)程”中志愿受試者的招募方式和方法、條件進(jìn)行明確規(guī)定。規(guī)范中介機(jī)構(gòu)招募人體試食試驗(yàn)志愿受試者的行為，進(jìn)一步明確申請注冊產(chǎn)品申請人、試驗(yàn)單位試驗(yàn)負(fù)責(zé)人、志愿受試者等相關(guān)人員的責(zé)任、權(quán)利和義務(wù)。鼓勵試驗(yàn)單位自己組織招募志愿受試者，使得志愿受試者真正符合試驗(yàn)的要求，從而確保試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)可靠。

2.3 優(yōu)化試驗(yàn)?zāi)Ｊ?，便于試?yàn)開展和節(jié)約行政資源。調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，所有參與試驗(yàn)的三級甲等醫(yī)院在人員、設(shè)備等方面都能具備獨(dú)立完成人體試食試驗(yàn)的能力，同時(shí)還具有很多開展藥品臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，只因沒有保健食品人體試食試驗(yàn)倫理委員會和法規(guī)的支持而不能獨(dú)立開展試驗(yàn)。建議國家局修訂《規(guī)范》時(shí)對“規(guī)程”中人體試食試驗(yàn)單位給予重新明確，允許有能力的三級甲等醫(yī)院獨(dú)立開展人體試食試驗(yàn)，認(rèn)可醫(yī)院自己成立的保健食品人體試食試驗(yàn)倫理委員會。對于保健食品功能學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展人體試食試驗(yàn)，國家局可以重新進(jìn)行規(guī)范，要求其必須獨(dú)立完成，不再依靠合作醫(yī)院。優(yōu)化試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑∠侄喂芾?、多頭負(fù)責(zé)，既有利于產(chǎn)品在申請注冊時(shí)試驗(yàn)現(xiàn)場的核查工作，又節(jié)約了行政資源。

2.4 建立對試食者的監(jiān)督檢查機(jī)制，確保試驗(yàn)的質(zhì)量。在保護(hù)志愿受試者權(quán)益的前提下，參照《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》的做法，建立保健食品人體試食試驗(yàn)的監(jiān)督檢查機(jī)制。由申請人任命試驗(yàn)監(jiān)查員，并為試驗(yàn)研究者接受，監(jiān)查員應(yīng)有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，并經(jīng)過必要的訓(xùn)練，熟悉“規(guī)程”和有關(guān)法規(guī)文件，負(fù)責(zé)不間斷的跟蹤監(jiān)督檢查受試者的整個(gè)試食試驗(yàn)過程。同時(shí)，試驗(yàn)單位在開展人體試食試驗(yàn)之前，應(yīng)將完整的試驗(yàn)方案和受試人群情況到當(dāng)?shù)氐氖〖墸ㄊ称罚┧幤繁O(jiān)督管理部門備案。（食品）藥品監(jiān)督管理部門接到備案后應(yīng)安排專人負(fù)責(zé)，定期或隨機(jī)的對整個(gè)試食試驗(yàn)過程進(jìn)行監(jiān)督檢查，包括受試者的食用樣品情況和體檢情況。通過加強(qiáng)對受試者的監(jiān)督檢查，確保整個(gè)試食試驗(yàn)過程的完整性和真實(shí)性。

2.5 建立完整的試驗(yàn)管理制度，完善人體試食試驗(yàn)的規(guī)程。

2.5.1 適應(yīng)科學(xué)的發(fā)展，適時(shí)調(diào)整保健功能。《規(guī)范》中對目前允許申請注冊的保健功能共有27 項(xiàng)，國家局專網(wǎng)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫中顯示已批（含衛(wèi)生部批準(zhǔn)）的國產(chǎn)保健食品近萬個(gè)。然而，數(shù)據(jù)庫中“改善皮膚油份”功能的目前沒有一個(gè)產(chǎn)品，“改善皮膚水份”功能的產(chǎn)品也不多。調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致這些功能產(chǎn)品的缺失或較少的原因一方面是受試人群很難招募，另一方面是該功能動物實(shí)驗(yàn)的模型還沒有建立，無法經(jīng)過動物功能學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，其人體試食試驗(yàn)的模型也不夠成熟。因此，建議對于目前受試人群很難招募、動物功能實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ臀唇⒍梭w試食試驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦€不夠成熟的，如“改善皮膚水份”、“改善皮膚油份”等功能在新修訂的《規(guī)范》中給予取消。

2.5.2 調(diào)整試驗(yàn)開展順序，明確試驗(yàn)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)對判定結(jié)果的監(jiān)督。建議新修訂的《規(guī)范》對于“規(guī)程”中關(guān)于動物毒理安全性評價(jià)、動物功能學(xué)實(shí)驗(yàn)和人體試食試驗(yàn)開展的先后順序重新進(jìn)行規(guī)定。允許受試樣品在完成動物毒理安全性評價(jià)和衛(wèi)生學(xué)檢測合格后，將動物功能學(xué)實(shí)驗(yàn)和人體試食試驗(yàn)同時(shí)開展。如果二者試驗(yàn)結(jié)果均能滿足試驗(yàn)的要求，說明該產(chǎn)品的保健功能有效；如果有一個(gè)結(jié)果不能判定既定的保健功能，說明該試驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦€不夠成熟，還需要進(jìn)一步研究和進(jìn)行科學(xué)的論證；如果兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果都無法滿足試驗(yàn)的要求，說明該產(chǎn)品不具備既定保健功能的要求，應(yīng)終止該試驗(yàn)或需對該產(chǎn)品的配方、工藝等進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。這種優(yōu)化后的試驗(yàn)開展順序也避免了以前在完成動物毒理學(xué)安全性評價(jià)試驗(yàn)、動物功能實(shí)驗(yàn)和衛(wèi)生學(xué)試驗(yàn)以后再開展人體試食試驗(yàn)，而由于試驗(yàn)周期較長樣品保質(zhì)期無法得到保證問題的出現(xiàn)。同時(shí)，對于為滿足試驗(yàn)的需求試驗(yàn)單位急功近利擅自更改試驗(yàn)結(jié)果的行為，新《規(guī)范》中也應(yīng)當(dāng)增加具體的處罰條款。

2.5.3 建立試驗(yàn)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)信息平臺，加強(qiáng)對試驗(yàn)單位的監(jiān)管。為了加強(qiáng)對試驗(yàn)單位的監(jiān)督檢查，建議國家局建立一個(gè)“保健食品許可試驗(yàn)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)信息平臺”。要求經(jīng)國家局認(rèn)定的試驗(yàn)單位將自己開展的試驗(yàn)項(xiàng)目完整的試驗(yàn)過程及結(jié)果適時(shí)錄入信息系統(tǒng)，國家局和試驗(yàn)單位所在地的?。ㄊ称罚┧幤繁O(jiān)督管理部門可以適時(shí)進(jìn)行跟蹤了解和掌握試驗(yàn)進(jìn)展情況，加強(qiáng)監(jiān)督檢查。試驗(yàn)單位在開展人體試食試驗(yàn)之前向當(dāng)?shù)厥。ㄊ称罚┧幤繁O(jiān)督管理部門進(jìn)行備案也可以通過該系統(tǒng)來完成。