高新學(xué),艾 明,陳建梅,黎雪梅,甘 窈,況 利△

(1.山東省濟(jì)寧市精神病防治院精神六科 272051;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心理衛(wèi)生中心 400016)

自殺未遂與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的連鎖不平衡研究＊

高新學(xué)1,艾 明2,陳建梅2,黎雪梅2,甘 窈2,況 利2△

(1.山東省濟(jì)寧市精神病防治院精神六科 272051;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心理衛(wèi)生中心 400016)

目的 探討自殺未遂與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)基因之間的分子遺傳學(xué)關(guān)系。方法 以重慶地區(qū)漢族人群中自殺未遂核心家系作為研究對象,采集86個(gè)核心家系的258個(gè)家系成員的肘靜脈血,將其分為患者組與父母組。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和限制性片段長度多態(tài)性方法,研究5-HTT基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性(5-HTTLPR)、5-HTT基因第二內(nèi)含子多態(tài)性(5-HTTVNTR)與自殺未遂之間的分子遺傳學(xué)關(guān)系,并進(jìn)行基于單體型的單體型相對風(fēng)險(xiǎn)(HHRR)分析及連鎖不平衡(TDT)分析。結(jié)果 父母組和患者組的5-HTTLPR、5-HTTVNTR基因型及等位基因頻率的總體分布比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HHRR分析結(jié)果顯示患者組與虛擬對照組的5-HTTLPR、5-HTTVNTR基因頻率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多等位基因 TDT統(tǒng)計(jì)分析顯示86個(gè)核心家系分別有54及89個(gè)雜合子父母納入5-HTTLPR、5-HTTVNTR的統(tǒng)計(jì),5-HTTLPR、5-HTTVNTR與自殺未遂間不存在連鎖不平衡(P>0.05)。在5-HTT基因的2個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)組合成的4種單體型中進(jìn)行單體型分析,組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示自殺未遂患者與這2個(gè)位點(diǎn)形成的單體型不存在傳遞上的偏倚。結(jié)論 5-HTT基因不是自殺未遂的主要遺傳基因。

自殺未遂;等位基因;基因頻率;多態(tài)現(xiàn)象,遺傳;色胺類

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì),全球自殺率在14.5/100 000左右。最近的研究顯示中國每年約有25萬人死于自殺,還有約200萬人自殺未遂[1]。自殺在國內(nèi)已成為一個(gè)極其嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。自殺的生化研究結(jié)果顯示自殺未遂者和自殺死亡者體內(nèi)的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)功能均下降,且這種變化與自殺者是否患某種精神疾病無關(guān)[2]。因此,自殺候選基因主要從與5-HT的合成、失活、作用及轉(zhuǎn)運(yùn)等相關(guān)的酶或受體基因中選擇,如色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase,TPH)基因、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HT transporter,5-HTT)基因及單胺氧化酶基因等。近年來5-HTT已成為自殺未遂病因研究的一個(gè)新方向。

目前國外對5-HTT的遺傳學(xué)研究主要集中在啟動(dòng)子和第二內(nèi)含子的基因多態(tài)性方面,而國內(nèi)罕有相關(guān)報(bào)道。有研究顯示5-HTT基因與自殺行為之間無明顯關(guān)聯(lián),自殺性家族史是自殺行為的明顯特征,這種家族的攻擊性較高,是構(gòu)成自殺傾向的一部分,并在家族中被不斷地繼承下來[3]。比較有、無自殺行為的精神障礙患者,發(fā)現(xiàn)自殺未遂者的親屬中有自殺行為的比較普遍,推測自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)與遺傳因素有關(guān)[4]。由于不同種族的基因可能存在差異,因此,本研究進(jìn)行了漢族人群自殺未遂與5-HTT基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性(serotonin-transporter-linked polymorphic region,5-HTTLPR)、5-HTT 基因第二內(nèi)含子多態(tài)性(serotonin transporter gene 2 VNTR poly-morphism,5-HTTVNTR)的相關(guān)性研究以及核心家系的傳遞不平衡分析,探討5-HTT基因與自殺未遂行為的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2007年1月至2008年3月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心理衛(wèi)生中心住院部及急診科就診的自殺未遂者及其生物學(xué)父母,共收集86個(gè)漢族核心家系258人,將其分為患者組及父母組:患者組86例,其中男38例,女48例;年齡16～45歲,平均(32.6±11.8)歲;父母組172例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡不低于15歲;(2)有自殺未遂行為;(3)患者之間均無血緣關(guān)系;(4)自愿參加本研究,并簽署書面知情同意書。自殺未遂定義為主動(dòng)結(jié)束自己的生命未造成死亡的結(jié)局,包括決心自殺但未死亡和自殺意圖不強(qiáng)而蓄意自傷[5]。采用美國國立精神衛(wèi)生研究所分子遺傳學(xué)研究家庭問卷(family interview for genetic studies,FIGS)自編家系調(diào)查表(包括社會人口學(xué)資料、疾病發(fā)作特點(diǎn)、家族史、個(gè)人史及既往治療情況等)并結(jié)合測量工具[如北京回龍觀醫(yī)院北京心理危機(jī)研究及干預(yù)中心設(shè)計(jì)的自殺態(tài)度及心理健康調(diào)查量表、肖水源自殺意念調(diào)查表及DSM-IV-TR軸I障礙臨床定式檢查(structured clinical interview for DSM-IV-TR axis I disorders-patient,SCID-I/P)][6]進(jìn)行檢查,由2名經(jīng)過嚴(yán)格操作培訓(xùn)的高年資精神科醫(yī)師評定。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 基因組DNA的制備 采集研究對象肘靜脈血5 mL,用0.2%乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid,EDTA)抗凝,常規(guī)酚-氯仿法抽提基因組DNA。

1.2.2 引物 5-HTTLPR和5-HTTVNTR引物均參考文獻(xiàn)[7]。上游引物分別為:5′-GGC GTT GCC GCT CTG AAT GC-3′;5′-GTC AGT ATC ACA GGC TGC GAG-3′,下游引物分別為 :5′-GAG GAC TGA GCT GGA CAA CC AC-3′;5′-TGT TCC TAG TCT TAC GCC AGTG-3′。引物由上海生物工程技術(shù)有限公司合成。聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)擴(kuò)增試劑盒亦由上海生物工程技術(shù)有限公司提供。

1.2.3 PCR反應(yīng) PCR反應(yīng)液共50μL,含有50～100 ng基因組DNA、10 pmoL 引物、1U TaTaRa Ex Taq酶、10×Ex Taq緩沖液(不含 Mg2+)、2.5 mmol/L dNTPs、1.5 mmol/L MgCl2,用雙蒸水補(bǔ)充至50μL。5-HTTLPR多態(tài)性位點(diǎn)PCR反應(yīng)條件為95℃預(yù)變性4min,94℃變性30 s,56℃退火30 s;72℃延伸 1min,35個(gè)循環(huán);最后72℃延伸 10min。5-HTTVNTRPCR反應(yīng)條件為94℃預(yù)變性4min,94℃變性1min,61℃退火1min,72℃延伸1min,共35個(gè)循環(huán);最后72℃延伸10min。將 PCR產(chǎn)物于2%瓊脂糖凝膠中電泳分離,以溴乙錠染色法檢測各區(qū)帶,與相對分子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物比較各片段的大小。

1.3 5-HTT基因多態(tài)性位點(diǎn)的 HHRR分析 采用 HHRR關(guān)聯(lián)法對86個(gè)家系進(jìn)行分析,將患者父母的4個(gè)等位基因劃分為兩組,傳遞給患病子女的的2個(gè)等位基因?yàn)榛颊呓M,即患者基因型;未傳給子女的2個(gè)等位基因?yàn)閷φ战M,即虛擬對照組,然后計(jì)算患者組和虛擬對照組的基因頻率,進(jìn)行差異顯著性檢驗(yàn),并計(jì)算相對風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 遺傳學(xué)資料采用Spielman等[8]的傳遞不平衡檢驗(yàn)(transmission disequilibrium test,TDT),運(yùn)用 Genehunter2.1軟件進(jìn)行分析,一般資料采用 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,基于單體型的單體型相對危險(xiǎn)度(haplotype-based haplotype relative risk,HHRR)分析采用χ2檢驗(yàn),對基因型頻率和基因頻率采用 Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)。以 P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 5-HTTLPR與5-HTTVNTR的Hardy-Weinberg平衡的吻合度檢驗(yàn) 將86個(gè)核心家系中的父母組和患者組的基因分型后,其基因型觀察值和期望值的 Hardy-Weinberg平衡吻合度良好:5-HTTLPR位點(diǎn)父母組χ2=2.496,P=0.114;患者組χ2=1.275,P=0.259。5-HTTVNTR位點(diǎn)父母組χ2=1.626,P=0.202;患者組χ2=2.415,P=0.120。患者組及父母組均符合該平衡定律,提示選擇的個(gè)體間無血緣關(guān)系。

2.2 5-HTTLPR與5-HTTVNTR基因型和等位基因頻率分布

2.2.1 5-HTTLPR基因型和等位基因頻率分布 由表1可見,5-HTTLPR父母組和患者組基因型和等位基因頻率的總體分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.088,P=0.767;χ2=2.670,P=0.263)。

表1 5-HTTLPR患者組及父母組基因型及等位基因頻率分布[n(%)]

2.2.2 5-HTTVNTR基因型和等位基因頻率分布 由表2可見,父母組和患者組5-HTTVNTR基因型和等位基因頻率的總體分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.939,P=0.330;χ2=4.892,P=0.087)。

表2 5-HTTVNTR患者組及父母組基因型及等位基因頻率分布[n(%)]

2.3 5-HTTLPR與5-HTTLPR位點(diǎn)的 HHRR分析

2.3.1 5-HTTLPR位點(diǎn) HHRR分析 根據(jù)表3患者組5-HTTLPR位點(diǎn)等位基因的傳遞情況,按χ2=2N(W×Z-X×Y)2/(W+X)(W+Y)(X+Z)(Y+Z)計(jì)算,患者組與虛擬對照組之間的5-HTTLPR位點(diǎn)基因頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.260,P>0.05)。

表3 5-HTTLPR位點(diǎn)的 HHRR分析

2.3.2 5-HTTVNTR位點(diǎn)的 HHRR分析 根據(jù)表4患者組5-HTTVNTR位點(diǎn)等位基因的傳遞情況,按χ2=2N(W×Z-X×Y)2/(W+X)(W+Y)(X+Z)(Y+Z)計(jì)算,患者組與虛擬對照組之間的5-HTTVNTR位點(diǎn)基因頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.770,P>0.05)。

表4 5-HTTVNTR多態(tài)性位點(diǎn)的 HHRR分析

2.4 5-HTT L PR與5-HTTLPR位點(diǎn)的 TDT分析 根據(jù)父母基因型在患病子女中的傳遞情況,在86個(gè)家系中進(jìn)行 TDT分析[9-10]。

2.4.1 5-HTTLPR位點(diǎn)的 TDT分析 5-HTTLPR位點(diǎn)的多基因 TDT統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表5。在收集的86個(gè)家系中共有54個(gè)雜合子父母納入分析,他們分別傳遞了33個(gè)S等位基因和21個(gè)L等位基因給患病子女。按χ2=(b-c)2/(b+c)計(jì)算和Monte Carlo逼真法1 000次重復(fù)校正后的經(jīng)驗(yàn) P值,顯示5-HTTLPR位點(diǎn)與自殺未遂之間不存在連鎖不平衡(χ2=2.670,P>0.05)

表5 5-HTTLPR位點(diǎn)的 TDT分析

2.4.2 5-HTTVNTR位點(diǎn)的 TDT分析 5-HTTVNTR位點(diǎn)的多基因 TDT統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表6。在收集的86個(gè)家系中共有89個(gè)雜合子父母納入分析,他們分別傳遞了38個(gè)10等位基因和51個(gè)12等位基因給患病子女。按χ2=(b-c)2/(b+c)計(jì)算和經(jīng)Monte Carlo逼真法1 000次重復(fù)校正后的經(jīng)驗(yàn)P值,顯示5-HTTVNTR位點(diǎn)與自殺未遂之間不存在連鎖不平衡(χ2=1.900,P>0.05)。

表6 5-HTTVNTR位點(diǎn)的 TDT分析

2.5 5-HTT基因各位點(diǎn)組合的單體型分析 5-HTT基因的兩個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)共組合成4種單體型,見表7。父母單體型S12中有31個(gè)傳遞給了患者,22個(gè)未傳遞(χ2=1.530,P>0.05)。S10中有 24個(gè)傳遞,37個(gè)未傳遞(χ2=2.770,P>0.05)。L12中有 13個(gè)傳遞,17個(gè)未傳遞(χ2=0.530,P>0.05)。L10中有 2個(gè)傳遞,4個(gè)未傳遞(χ2=0.670,P>0.05)。提示自殺未遂患者與這2個(gè)位點(diǎn)形成的4種單體型均不存在傳遞上的偏倚。

表7 5-HTT基因各位點(diǎn)組合的單體型分析

3 討 論

近年來許多學(xué)者探討了5-HTT基因與自殺行為的關(guān)系,5-HTT可能是自殺行為的一個(gè)生物學(xué)基礎(chǔ)[11],Anguelova等[12]提出5-HTT在自殺中可能起著自殺易患病體質(zhì)的角色。1994年 Ramamoorthy等[13]克隆了5-HTT基因,人類5-HTT基因定位于17q11.1～q12(基因標(biāo)志是SLC6A4)與D17S98緊密相鄰,跨度37.8 kb,由14個(gè)外顯子組成,編碼蛋白大約由630個(gè)氨基酸組成,目前共發(fā)現(xiàn)5-HTT有3種多態(tài)性。國外對5-HTT的遺傳學(xué)研究主要集中在5-HTTLPR和5-HTTVNTR的基因多態(tài)性方面,國內(nèi)有學(xué)者對5-HT2A受體基因多態(tài)性與自殺行為,以及5-HT2A受體基因A-1438G多態(tài)性與精神疾病患者自殺未遂的關(guān)系進(jìn)行了研究[14-15],而5-HTT基因與自殺未遂的關(guān)系仍無相關(guān)報(bào)道。

5-HTTLPR為人類和靈長類所特有,在人類情緒調(diào)節(jié)方面有非常重要的作用。它影響5-HTT的轉(zhuǎn)錄活性與功能。長片段“L”轉(zhuǎn)錄活性比短片段“S”高2.5倍,而且具有 S/L或S/S基因型者與具有L/L基因型者比較,前者的淋巴細(xì)胞5-HTT基因的轉(zhuǎn)錄較少,蛋白表達(dá)較弱。同時(shí)5-HT代謝途徑中釋放到突觸間隙的5-HT的回吸收率比L/L基因型者低,5-HTTLPR可能通過影響基因的轉(zhuǎn)錄活性和5-HTT蛋白的功能而影響5-HT的回吸收速率,使5-HT系統(tǒng)功能不同,“S”等位基因能減少5-HTT基因的轉(zhuǎn)錄和5-HTT蛋白的表達(dá),從而使5-HT的回吸收率減少。

5-HTTVNTR存在17 bp的可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性,關(guān)于5-HTTVNTR的功能,目前還不十分清楚。有研究顯示5-HTTVNTR可能在調(diào)節(jié)5-HTT蛋白表達(dá)方面發(fā)揮一定的作用,該序列長度大小可能影響5-HTT基因的轉(zhuǎn)錄活性[16]。

3.1 5-HTTLPR和5-HTTVNTR的基因型和基因頻率的分析 不同人群,基因型分布不同。本研究通過 PCR技術(shù)顯示來自重慶地區(qū)的漢族人群中,在5-HTTLPR位點(diǎn)僅僅擴(kuò)增出2個(gè)等位基因“L”和“S”,組成LL、LS及 SS 3種基因型。528 bp片段為“L”,484 bp片段為“S”,并未發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的L+(528 bp)等位基因[17],這可能與取樣不同有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,L/L基因型占7.0%,L/S基因型占30.2%,S/S基因型占62.8%,L等位基因頻率為22.1%,S等位基因型頻率為77.9%,與高樹貴等[18]和艾明等[19]報(bào)道基本一致?？梢姶宋稽c(diǎn)的多態(tài)性可能存在明顯的種族和地域差異。

本研究中在5-HTTVNTR位點(diǎn)也僅擴(kuò)增出2個(gè)等位基因:10 repeat(簡稱10)與12 repeat(簡稱12)等位基因,組成3種基因型10/10、10/12、12/12,267 bp片段為10 repeat,301 bp為12 repeat。未發(fā)現(xiàn)所報(bào)道的9 repeat等位基因[20]。作者認(rèn)為9 repeat是人群中的稀有片段,在取樣較少的情況下可能觀察不到。本研究結(jié)果顯示,10/10基因型占15.1%,10/12基因型占37.2%,12/12基因型占47.7%,10等位基因頻率為33.7%,12等位基因頻率為66.3%。與國內(nèi)艾明等[21]報(bào)道基本一致。而與國內(nèi)文獻(xiàn)高樹貴等[22]報(bào)道的有明顯差異,與歐洲和北美人種差異顯著。

本研究結(jié)果顯示患者組和父母組的5-HTTLPR與5-HTTVNTR位點(diǎn)的基因型和基因頻率均無明顯差異,與國內(nèi)報(bào)道一致[18-21]。說明5-HTT基因多態(tài)性可能與人種及地域的差別有關(guān)。

3.2 5-HTTLPR和5-HTTVNTR與自殺未遂患者的連鎖不平衡分析 本研究采用核心家系作為研究對象,避免了因遺傳背景不同而對研究結(jié)果的影響。所有家系都來自重慶地區(qū),人口流動(dòng)性相對較小,具有較好的遺傳同質(zhì)性。HHRR檢驗(yàn)結(jié)果顯示患者組與虛擬對照組之間的5-HTTLPR位點(diǎn)和5-HTTVNTR位點(diǎn)基因頻率均缺乏關(guān)聯(lián)性。TDT檢驗(yàn)也提示5-HTTLPR位點(diǎn)和5-HTTVNTR位點(diǎn)與自殺未遂患者均不存在連鎖不平衡。

在既往對重慶地區(qū)自殺未遂與正常對照的研究中也未發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR和5-HTTVNTR基因型及等位基因頻率與自殺未遂有關(guān)聯(lián)[19-21]。Hranilovic等[20]對克羅地亞的自殺死亡與正常對照的研究發(fā)現(xiàn)5-HTTVNTR基因型、等位基因頻率與自殺死亡缺乏關(guān)聯(lián),De Luca等[23]對自殺未遂的對照研究中未發(fā)現(xiàn)二者存在關(guān)聯(lián),Russ等[24]也未發(fā)現(xiàn)自殺與5-HTT基因相關(guān)。目前的研究均顯示5-HTTVNTR基因型、等位基因頻率與自殺行為缺乏關(guān)聯(lián)。

本研究還發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR和5-HTTVNT組成的4個(gè)單體型均不存在連鎖不平衡。由于時(shí)間的限制,只研究了2個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性,組成的4個(gè)單體型未發(fā)現(xiàn)其與自殺未遂的關(guān)聯(lián)。但這并不能排除在多個(gè)位點(diǎn)組合的單倍體中會存在某些關(guān)聯(lián)。本研究采用以家系為基礎(chǔ)的對照研究方法,較好地解決了患者組與父母組的配對問題,排除了遺傳背景的不一致性,避免出現(xiàn)假陽性結(jié)果及群體結(jié)構(gòu)分層的現(xiàn)象。

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Research of linkage disequilibrium bet ween suicide attempts and 5-hydroxytryptamine transporter gene＊

Gao Xinxue1,Ai Ming2,Cheng J ianmei2,Li Xuemei2,Gan Yao2,Kuang Li2△
(1.Sixth Department ofPsychiatry,J ining Psychiatric Hospital,J ining,S hangdong272051,China;2.Mental Health Center,First Affiliated Hospital,Chongqing Medical University,Chongqing400016,China)

Objective To discuss the molecular genetics correlation between suicide attempts and 5-hydroxytryptamine transporter(5-HTT)gene.Methods Nuclear family with suicide attempts of Han nationality in Chongqing area was served as research object.Cubital venous blood were collected from 258 members in 86 nuclear families,and they were divided into patient group and parents goup.Polymerase chain reaction(PCR)and restriction fragment length polymorphism method were employed to study the molecular genetics correlation between serotonin-transporter-linked polymorphic region(5-HTTLPR)or serotonin transporter gene 2 VNTR polymorphism(5-HTTVNTR)and suicide attempts,and haplotype-based haplotype relative risk(HHRR)and transmission disequilibrium test(TDT)analysis were conducted.Results Differences of overall distribution of 5-HTTLPR,5-HTTVNTR polymorphism genotype and allele frequencies between parents goup and patient group showed no statistically significant(P>0.05).HHRR analysis demonstrated that there was no statistically significant difference in allele frequencies of 5-HTTLPRand 5-HTTVNTRbetween patient group and the virtual control group(P>0.05).Multi-allele TDT statistical analysis showed that there were 54 and 89 heterozygous parents from 86 nuclear families were recruited to conduct 5-HTTLPRand 5-HTTVNTRanalysis,respectively.Both 5-HTTLPRand 5-HTTVNTRshowed no linkage disequilibrium with suicide attempts(P>0.05).Analyzing 4 haplotypes composed of 2 polymorphic sites of 5-HTTgene showed no statistically significant difference among them(P>0.05),suggesting that biased transmission did not exist in patients with suicide attempts and haplotypes composed of these 2 polymorphic sites.Conclusion 5-HTTgene is not a major gene involving suicide attempts.

suicide,attempte;alleles;gene frequency;polymorphism,genetic;tryptamines

10.3969/j.issn.1671-8348.2011.17.010

A

1671-8348(2011)17-1689-04

重慶市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目(07-2-049)。△

,Tel:13908379733;E-mail:Kuangli0308@l63.com。

2011-03-30

2011-04-17)