范志剛 林煥新 賀啟華 馬 軍 張淑蓮 景文江

COX-2是前列腺素生物合成過程中的一個(gè)重要限速酶。近年來研究表明，COX-2不僅是炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，COX-2基因表達(dá)的蛋白更被認(rèn)為是1種原癌蛋白，其在多種人類腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起著重要的促進(jìn)作用。已有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，COX-2選擇性抑制劑能誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制其生長(zhǎng)。我們前瞻性對(duì)比研究塞來昔布術(shù)前同期放化療治療直腸癌的近期有效，治療期間未見明顯不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2O08年2月～2010年3月中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的直腸癌患者65例。術(shù)后病理檢查診斷為腺癌，高分化16例、中分化29例、低分化20例，切緣組織檢查陰性，清掃淋巴結(jié)陽性。同期放化療組30例，男性17例，女性13例;年齡35～72歲，平均58.5歲;聯(lián)合塞來昔布組35例:男性22例，女性13例;年齡34～75歲，平均56.7歲。兩組患者資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前同期放化療 兩組患者術(shù)前口服希羅達(dá)(Xeloda)，分早晚2次餐后服用，每天1 250 mg/m2，連續(xù)服用14天為1個(gè)療程，休息7 d后再服用1個(gè)療程。放療選擇在口服化療藥物次日開始;采用三維適形照射，放射總劑量46 Gy，約4.6周完成。另聯(lián)合賽來西布組服用塞來昔布0.1 g，每天2次，持續(xù)服用。放化療結(jié)束后3～4周行直腸指診、盆腔CT掃描及直腸腔內(nèi)超聲檢查，并對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，重新進(jìn)行病理分期，確定手術(shù)方案。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 參照UICC結(jié)直腸癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)術(shù)后病理情況對(duì)兩組手術(shù)患者進(jìn)行分期，并總結(jié)兩組病例輔助治療后手術(shù)切除率、術(shù)后病理消退情況、保肛率等。

治療期間生活質(zhì)量評(píng)估包括疼痛情況、飲食情況、睡眠及社會(huì)生活等，分為優(yōu)、良、中、差4級(jí)。優(yōu):無明顯疼痛，飲食、睡眠基本正常，可正常工作或進(jìn)行社交。良:偶感腹部隱痛不適，食欲減退，睡眠差，可進(jìn)行日常家務(wù)活動(dòng)。中:腹部長(zhǎng)期疼痛不適，但可以耐受，食欲下降，消瘦，睡眠較差，無法進(jìn)行體力活動(dòng)，但日常生活尚可自理。差:腹部疼痛較劇烈，需用藥物緩解，飲食情況差，消瘦明顯或呈惡病質(zhì)，睡眠差，需服用安眠藥，需長(zhǎng)期臥床休息。

術(shù)后病理消退情況按林震瓊氏組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定［1］:Ⅰ級(jí)，肉眼及鏡下均未見腫瘤組織或腫瘤消失，可見纖維組織增生，即組織學(xué)完全緩解(HCR);Ⅱ級(jí)，肉眼未見腫瘤，鏡下可見腫瘤組織殘留;Ⅲ級(jí)，腫瘤體積較小，邊界清楚，明顯壞死、變性伴纖維化，但仍有活躍生長(zhǎng)的癌細(xì)胞;Ⅳ級(jí)，腫瘤明顯浸潤(rùn)，細(xì)胞增生活躍，形態(tài)與未經(jīng)化療者相似，或僅見輕度壞死。以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為化療有效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS15統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，行卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

同期放化療組中23例行手術(shù)，12例行保肛手術(shù)，保肛率為52.2%(12/23)，7例繼續(xù)選擇保守治療，生活質(zhì)量改善率為46.6%(14/30);聯(lián)合組中31例行手術(shù)，25例行保肛手術(shù)，保肛率80.6%(25/31)，4例繼續(xù)選擇保守治療，生活質(zhì)量改善率68.6%(24/35);兩組治療期間不良反應(yīng)無顯著性差異。兩組患者的生活質(zhì)量及術(shù)后病理消退情況見表1。

表1 兩組患者生活質(zhì)量與術(shù)后病理消退情況比較

3 討論

在歐美國(guó)家，以5-氟尿嘧啶(5-Fu)為基礎(chǔ)的術(shù)前同期放化療已成為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。較術(shù)后放化療有降期、提高手術(shù)切除率和保肛作用等優(yōu)點(diǎn)，因此，2005年NCCN結(jié)直腸癌治療指南建議對(duì)T3、T4期直腸癌行術(shù)前同期放化療。術(shù)前同期放化療經(jīng)過大量的臨床試驗(yàn)證明是可行的，可以增加病理的PCR，提高保肛率，并且以5-Fu為基礎(chǔ)的同期化療可以顯著提高局部控制率和遠(yuǎn)期生存率［2］。Xeloda是第3代5-Fu類藥物，本身無細(xì)胞毒性，但具有高度靶向治療腫瘤作用。在腫瘤組織中通過TP轉(zhuǎn)化成5-Fu。5-Fu能夠插入腫瘤組織DNA鏈中，干擾其復(fù)制或修復(fù)，同時(shí)5-Fu化療藥物可以增強(qiáng)放射治療的敏感性，使其療效顯著提高［3］。

COX參與維持機(jī)體各種生理和病理過程，COX-1是1種結(jié)構(gòu)酶，他催化產(chǎn)生的PG參與機(jī)體正常生理過程和保護(hù)功能，COX-2被認(rèn)為［4］是誘導(dǎo)型酶，只有在病理情況下才表達(dá)，包括炎癥、缺氧、損傷、修復(fù)及腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移許多癌前病變和惡性腫瘤均有COX-2基因擴(kuò)增和蛋白的高表達(dá)。Wu等［5］撰文指出COX-2基因表達(dá)的蛋白被認(rèn)為是1種原癌蛋白，COX-2在多種人類腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用;塞來昔布是選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，已被FDA批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌高危人群的預(yù)防中。新近研究還發(fā)現(xiàn)，塞來昔布可通過抑制sp1轉(zhuǎn)錄因子活性較少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)等機(jī)制，抑制腫瘤血管生成以發(fā)揮抗腫瘤活性。COX-2作為結(jié)直腸癌新的靶點(diǎn)［6］，其表達(dá)調(diào)控與JAK/STAT-3信號(hào)途徑密切相關(guān)，阻斷stat3通路，可抑制COX-2基因的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡抑制其增殖。金志明等［7］研究表明COX-2抑制劑與5-Fu在治療結(jié)直腸腫瘤過程中有疊加或協(xié)同作用。

本研究顯示同期放化療組中，22例行手術(shù)治療，其中12例行保肛手術(shù)，保肛率為52.2%(12/23);聯(lián)合組31例手術(shù)，25例行保肛手術(shù)，保肛率80.6%(25/31);聯(lián)合治療組改善放化療期間疼痛癥狀、進(jìn)食、睡眠等，提高了手術(shù)后病理消退分級(jí);兩組治療期間不良反應(yīng)無顯著性差異。本研究認(rèn)為，COX-2抑制劑塞來昔布聯(lián)合5-Fu類衍生物，作為直腸癌同期放化療輔助治療是可行和有效的，是1種可以接受的、安全的選擇;具有增效、提高患者治療期間生活質(zhì)量作用。由于觀察例數(shù)有限且遠(yuǎn)期生存率和復(fù)發(fā)率有待于進(jìn)一步隨訪。

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