杜志云, 涂增清, 張 焜, 莫容清, 湯志愷

(廣東工業(yè)大學(xué) 輕工化工學(xué)院,廣東 廣州 510006)

姜黃素(Chart 1)是傳統(tǒng)中藥姜黃的主要活性成分,具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗癌等生物活性[1～3]。近年來以姜黃素為先導(dǎo)，根據(jù)靶向不同的生物靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合成了大量姜黃素衍生物，并對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其活性與苯環(huán)上的取代基(尤其是酚羥基)密切相關(guān)，在苯環(huán)上引入羥基能不同程度地改善生物活性[4，5]。由于酚羥基很不穩(wěn)定，在堿性及強(qiáng)酸性環(huán)境中易被氧化成醌，因此要在姜黃素中引入羥基比較困難。

姜黃素類似物的合成為醛酮縮合反應(yīng)，主要合成方法有: (1)加熱條件下，以胺為催化劑，采用酸化法[6]; (2)室溫下或者加熱(50 ℃～65 ℃),稀堿溶液為催化劑，采用酸化法[7]; (3)以硫酸、鹽酸及三氯化鋁等Lewis酸為催化劑，采用直接合成法[8，9]。方法(1)存在操作復(fù)雜、反應(yīng)時(shí)間長、酚羥基不穩(wěn)定等缺點(diǎn)；方法(2)僅適用不含多酚羥基的芳香醛，對(duì)含兩個(gè)或兩個(gè)以上羥基的芳香醛需要先將酚羥基保護(hù)起來，反應(yīng)完成后再脫保護(hù)，操作麻煩且產(chǎn)率不高[10，11]；方法(3)適用含酚羥基芳香醛與酮直接反應(yīng)。

Chart1

本文以方法(3)[8，9]為基礎(chǔ)，在酸性條件下，含酚羥基的芳香醛(1a～1d)分別與丙酮,環(huán)戊酮或環(huán)己酮發(fā)生醛酮縮合反應(yīng)，合成了12個(gè)多酚姜黃素類似物(2a～4d, Scheme 1),產(chǎn)率62%～98%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, MS, IR和元素分析表征。

Scheme1

該方法操作簡便、成本低、收率高，具有良好的應(yīng)用前景。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

雙目鏡X-6型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Varian Unity INOVA 300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker EQUINOXSS型紅外光譜儀(KBr)； LCMS-2010A型質(zhì)譜儀;Varian EI Ⅲ型元素分析儀。

1,分析純,Sigma公司;其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成通法

在圓底燒瓶中加入110 mmol，酮5 mmol，用少量無水乙醇(或THF)溶解，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加濃鹽酸0.1 mL(6 D·min-1)，滴畢，于室溫(25 ℃～30 ℃)反應(yīng)30 min;靜置2 d(TLC跟蹤)。加水20 mL，過濾,濾餅經(jīng)洗滌、重結(jié)晶、真空干燥得2。

用類似方法合成3和4，結(jié)果見表1。

1,5-雙(4-羥基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(2a)(用冰水洗滌，乙醇重結(jié)晶):1H NMRδ: 10.01(br, 2H, OH), 7.64(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 7.60(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH), 7.08(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 6.82(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH); IRν: 3 318， 1 592， 1 510， 1 439， 1 356，1 226， 1 167， 1 114 cm-1; ESI-MSm/z: 265{[M-1]-}; Anal.calcd for C17H14O3: C 76.68, H 5.30; found C 76.56, H 5.23。

表 1 合成2～4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果*

*反應(yīng)時(shí)間分別為1.5 d(3), 2.0 d(2)和3.0 d(4),其余反應(yīng)條件同1.2

2b(用冰水洗滌):1H NMRδ: 9.60(br, 2H, OH), 7.63(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 7.35(s, 2H, ArH), 7.18(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 7.12(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 6.81(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 3.84(s, 6H, OCH3); IRν: 3 420, 2 972, 1 636, 1 590, 1 541, 1 508, 1 456, 1 124, 1 030, 736 cm-1; ESI-MSm/z: 325{[M-1]-}; Anal.calcd for C19H18O5: C 69.93, H 5.56; found C 69.79, H 5.51。

2c(用乙醇重結(jié)晶):1H NMRδ: 9.58(br, 2H, OH), 9.11(br, 2H, OH), 7.54(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 7.13(s, 2H, ArH), 7.06(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 6.98(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 6.78(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH); IRν: 3 485， 3 386， 1 592， 1 523， 1 444， 1 380， 1 281， 1 196， 1 165， 1 111， 981 cm-1; ESI-MSm/z: 297{[M-1]-}; Anal.calcd for C17H14O5: C 68.45, H 4.73; found C 68.26, H 4.67。

2d(用20%丙酮冰水洗滌):1H NMRδ: 9.00(br, 2H, OH), 7.63(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 7.17(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 7.07(s, 4H, ArH), 3.83(s, 12H, OCH3); IRν: 1 601， 1 510， 1 457， 1 425， 1 335， 1 287， 1 213， 1 154， 1 110 cm-1; ESI-MSm/z: 385{[M-1]-}; Anal.calcd for C21H22O7: C 65.28, H 5.74; found C 65.21, H 5.68。

2,5-雙(4-羥基苯亞甲基)環(huán)戊酮(3a)(用甲醇重結(jié)晶):1H NMRδ: 10.01(br, 2H, OH), 7.51(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH), 7.31(s, 2H, =CH), 6.85(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH), 3.01(s, 4H, CH2); IRν: 3 298， 1 667， 1 591， 1 570， 1 508， 1 432， 1 385， 1 255， 1 164， 1 111, 988， 838 cm-1; ESI-MSm/z: 291{[M-1]-}; Anal.calcd for C19H16O3: C 78.06, H 5.52; found C 77.93, H 5.46。

3b(用乙醇重結(jié)晶):1H NMRδ: 9.64(br, 2H, OH), 7.34(s, 2H, =CH), 7.23(s, 2H, ArH), 7.15(s, 2H, ArH), 6.87(d, 2H,J=8.1 Hz, ArH), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.06(s, 4H, CH2); IRν: 3 494， 2 930， 1 582， 1 510， 1 446， 1 249， 1 211， 1 179， 1 123， 1 030， 995 cm-1; ESI-MSm/z: 351{[M-1]-}; Anal.calcd for C21H20O5: C 71.58, H 5.72; found C 71.50, H 5.68。

3c(用乙醇重結(jié)晶):1H NMRδ: 9.53(br, 2H, OH), 9.18(br, 2H, OH), 7.23(d,J=8.1 Hz, 2H, =CH), 7.10(s, 2H, ArH), 7.00(d,J=8.7 Hz, 2H, ArH), 6.82(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 3.00(s, 4H, CH2); IRν: 3 399， 1 593， 1 522， 1 447， 1 377， 1 256， 1 166, 1 114 cm-1; ESI-MSm/z: 323{[M-1]-}; Anal.calcd for C19H16O5: C 70.36, H 4.97; found 70.18, H 4.89。

3d(用乙醇重結(jié)晶):1H NMRδ: 9.03(br, 2H, OH), 7.36(s, 2H, =CH), 6.96(s, 4H, ArH), 3.82(s, 12H, OCH3), 3.12(t,J=6.7 Hz, 4H, CH2); IRν: 3 484， 1 612， 1 512， 1 456， 1 327， 1 254， 1 219， 1 154， 1 111 cm-1; ESI-MSm/z: 411{[M-1]-}; Anal.calcd for C23H24O7: C 66.98, H 5.87; found C 66.83, H 5.82。

2,6-雙(4-羥基苯亞甲基)環(huán)己酮(4a)(用甲醇重結(jié)晶):1H NMRδ: 9.88(br, 2H, OH), 7.52(s, 2H, =CH), 7.38(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH), 6.82(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH), 2.84(t,J=5.7 Hz, 4H, CH2), 1.72(q,J=5.7 Hz, 2H, CH2); IRν: 3 241， 2 943， 1 649， 1 593， 1 542， 1 505， 1 436， 1 376， 1 276， 1 243， 1 213， 1 166， 968， 839 cm-1; ESI-MS : 305{[M-1]-}; Anal.calcd for C20H18O3: C 78.41, H 5.92; found C 78.28, H 5.83。

4b(用乙醇重結(jié)晶):1H NMRδ: 9.48(br, 2H, OH), 7.53(s, 2H, =CH), 7.08(s, 2H, ArH), 7.01(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 6.82(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 3.79(s, 6H, OCH3), 2.87(t,J=6.7 Hz, 4H, CH2), 1.71(q,J=6.7 Hz, 2H, CH2); IRν: 3 370， 1 930， 1 577， 1 513， 1 421， 1 284， 1 256， 1 165， 1 129 cm-1; ESI-MSm/z: 365{[M-1]-}; Anal.calcd for C22H22O5: C 72.12, H 6.05; found C 72.03.48, H 6.02。

4c(用乙醇重結(jié)晶):1H NMRδ: 9.43(br, 2H, OH), 9.12(br, 2H, OH), 7.43(s, 2H, =CH), 6.96(s, 2H, ArH), 6.85(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 6.78(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 2.83(t,J=6.7 Hz, 4H, CH2), 2.04(q,J=6.7 Hz, 2H, CH2); IRν: 3 503， 3 370， 1 594， 1 523， 1 448， 1 377， 1 255， 1 222， 1 165， 1 114 cm-1; ESI-MSm/z: 337{[M-1]-}; Anal.calcd for C20H18O5: C 70.99, H 5.36; found C 70.76, H 5.27。

4d(用乙醇重結(jié)晶):1H NMRδ: 8.89(br, 2H, OH), 7.55(s, 2H, =CH), 6.83(s, 4H, ArH), 3.71(s, 12H, OCH3), 2.93(t,J=6.7 Hz, 4H, CH2), 1.74(q,J=6.7 Hz, 2H, CH2); IRν: 3 426， 2 937， 1 599， 1 512， 1 454， 1 423， 1 354， 1 257， 1 218， 1 151， 1 114 cm-1; ESI-MSm/z: 425{[M-1]-}; Anal.calcd for C24H26O7: C 67.59, H 6.15; found C 67.48, H 6.09。

2 結(jié)果與討論

2.1 酮對(duì)反應(yīng)時(shí)間的影響

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)醛相同時(shí)，不同酮所需反應(yīng)時(shí)間的順序?yàn)椋涵h(huán)戊酮<丙酮<環(huán)己酮。環(huán)己酮為穩(wěn)定的六元環(huán)，α-H較難離去，丙酮次之，環(huán)戊酮最不穩(wěn)定，故反應(yīng)活性最好。 酸用量1.2 mmol[即醛(10 mmol)摩爾當(dāng)量的十分之一左右]就能保證反應(yīng)順利進(jìn)行，副產(chǎn)物少，易分離提純。

2.2 縮合反應(yīng)的條件選擇

實(shí)驗(yàn)嘗試了多種催化劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然濃硫酸和對(duì)甲苯磺酸都能得到相應(yīng)的產(chǎn)物，但副反應(yīng)多，提純困難，產(chǎn)物純度不夠；磷酸體系反應(yīng)進(jìn)度很慢，相同條件下催化活性不夠，反應(yīng)時(shí)間超過4 d也只有50%的產(chǎn)率；濃鹽酸/乙醇體系能很好地合成目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率及純度較高，反應(yīng)時(shí)間適中。用過量的酮能使反應(yīng)能進(jìn)行得更徹底。濃鹽酸滴加速度過快會(huì)使酸濃度局部過高，生成深褐色物質(zhì)，從而影響產(chǎn)品純度及產(chǎn)率；在冰水浴條件滴加濃鹽酸，能使反應(yīng)熱量快速分散。

反應(yīng)溫度控制在25 ℃～30 ℃，產(chǎn)物純度較高。反應(yīng)溫度過高，雖然能提高反應(yīng)速度但同時(shí)也導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，故實(shí)驗(yàn)選擇在室溫條件下避光反應(yīng)。

合成2時(shí)，加水析晶比較困難，應(yīng)先通過真空干燥除去溶劑或者自然揮發(fā)至干，再用水洗滌，去除催化劑及其他水溶性雜質(zhì)，產(chǎn)率和純度都能提高。對(duì)3和4，以無水乙醇作溶劑，可以直接析出固體，抽濾，濾餅依次用冷乙醇和二次水洗滌，真空干燥；濾液濃縮后加水析出固體，抽濾，濾餅甲醇或乙醇重結(jié)晶，兩次所得固體純度一致。

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