薛佩妮，常小紅，楊麗嶸

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 延安 716000)

COX2與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

薛佩妮，常小紅，楊麗嶸

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 延安 716000)

環(huán)氧化酶(COX)是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和血栓烷素的限速酶，主要包括COX1和COX2兩個(gè)亞型，兩者雖結(jié)構(gòu)相似，但在組織中的分布和功能卻不盡相同。選擇性抑制COX2在腫瘤組織中的表達(dá)有可能成為預(yù)防和治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的新靶點(diǎn)。本文將近年來(lái)關(guān)于COX2在肺癌中的表達(dá)與肺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系及COX2抑制劑在NSCLC治療方面的應(yīng)用等研究進(jìn)行綜述。

環(huán)氧化酶(COX2)；非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)；COX2選擇性抑制劑

肺癌在全球總發(fā)病率居各類腫瘤之首，在我國(guó)也居于首位，其5年生存率低于15.7%[1]，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌新發(fā)病例的80%。肺癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者治療失敗和死亡的主要原因，大量研究發(fā)現(xiàn)COX2與肺癌的發(fā)生、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

1 COX2在肺癌中的表達(dá)

20世紀(jì)90年代，流行病學(xué)資料顯示：長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥者，其結(jié)直腸癌發(fā)病率明顯下降[2]，而非甾體抗炎藥為COX活性抑制劑，這提示COX的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可能有某些相關(guān)性。目前研究發(fā)現(xiàn)，COX1為結(jié)構(gòu)型酶，主要表達(dá)于正常組織中，參與PGS的合成，在腫瘤組織中不表達(dá)或低表達(dá)。COX2為誘導(dǎo)型酶，在正常組織中基本不表達(dá)，而在炎癥和多數(shù)腫瘤組織中高表達(dá)，通過(guò)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)、調(diào)控癌基因表達(dá)、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤微血管形成等途徑影響腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和預(yù)后。Ermert等[3]用免疫組化法檢測(cè)了48例肺癌組織切片及正常肺組織切片中COX1和COX2的表達(dá)，其結(jié)果顯示在肺癌組織中COX2的陽(yáng)性率明顯高于COX1，而在正常肺組織中則相反。胡文靜等[4]檢測(cè)68例NSCLC組織切片中COX2表達(dá)，其陽(yáng)性率為79.41%。Watkins等[5]用同樣方法檢測(cè)了34例非小細(xì)胞肺癌組織石蠟切片中COX1和COX2的表達(dá)，并用原位雜交方法檢測(cè)其各自mRNA水平，結(jié)果顯示COX1及其mRNA在非小細(xì)胞肺癌中均不表達(dá)或低表達(dá)，而COX2及其mRNA在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，且在肺腺癌中表達(dá)最高。張卿等[6]對(duì)52例NSCLC中COX2蛋白進(jìn)行檢測(cè)，其陽(yáng)性表達(dá)率為48.1%，且腺癌陽(yáng)性率76.5%，鱗癌34.3%。zhu等[7]用Westernblotting檢測(cè)肺癌細(xì)胞系中COX1和COX2表達(dá)，COX1在所有肺癌細(xì)胞系中均低表達(dá)，而COX2在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中高表達(dá)，在小細(xì)胞肺癌中不表達(dá)，且COX2在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系MORP和A549細(xì)胞系高表達(dá)，在H460細(xì)胞系中低表達(dá)。

腫瘤組織中COX2高表達(dá)的機(jī)制尚不清楚，有研究報(bào)道，COX2主要在細(xì)胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和細(xì)胞邊緣起作用，在正常生理狀態(tài)下，多數(shù)組織內(nèi)檢測(cè)不到[8]，在各種刺激因素如細(xì)胞因子、炎性遞質(zhì)以及促癌劑等作用下，其表達(dá)可迅速上調(diào)，其上調(diào)可能受NFAT3和c-Fos、TGFb1、IL-1b、TNF等調(diào)節(jié)。趙曉鴻等[9]用免疫組化法檢測(cè)含有159例非小細(xì)胞肺癌的組織芯片COX2、原癌基因c-fos編碼產(chǎn)物(c-Fos)、以及活性T細(xì)胞核因子3(NFAT3)的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)COX-2與c-Fos及NFAT3的表達(dá)均有顯著相關(guān)性，這提示我們COX-2的表達(dá)可能受NFAT3和c-Fos的共同調(diào)節(jié)。Liu等[10]研究表明，在人支氣管上皮細(xì)胞((HBECs)中表皮生長(zhǎng)因子EGFR的激活或其下游基因的激活可增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGFb1)的表達(dá)，從而介導(dǎo)COX2的過(guò)表達(dá)。

2 COX2與肺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系

張卿等[6]應(yīng)用免疫組化法對(duì)52例NSCLC中COX2蛋白進(jìn)行檢測(cè)，COX2分別在肺癌Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期、Ⅳ期的陽(yáng)性表達(dá)率為33.3%和92.3%；在N1-N3組和N0組為83.3%和17.9%；在生存期小于2年、2到5年和大于5年為84.2%、31.8%和18.2%；而COX2陽(yáng)性表達(dá)率與患者的性別、年齡及吸煙程度無(wú)明顯關(guān)系。Mscaux等[11]對(duì)10篇文獻(xiàn)進(jìn)行mete分析，顯示COX2與早期NSCLC患者生存期顯著相關(guān)，與中晚期則無(wú)相關(guān)性，提示COX2可作為早期NSCLC生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另有研究發(fā)現(xiàn)，在重度不典型增生和原位癌中，COX2的表達(dá)顯著高于正常組織和輕中度不典型增生，且COX的表達(dá)越高，其向肺癌發(fā)展的幾率越大[12]，提示COX2可作為早期非小細(xì)胞肺癌發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測(cè)因子。Brabender等[13]用RT-PCR檢測(cè)出89例肺癌組織COXmRNA陽(yáng)性表達(dá)率為100%，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)COX2高表達(dá)與低表達(dá)者，其5年生存率分別為31.2%和61.7%。COX2參與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的機(jī)制可能有四方面：抑制細(xì)胞凋亡、抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫、促進(jìn)腫瘤新生血管生成、促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.1 抑制細(xì)胞凋亡

孫麗梅等[14]研究111例NSCLC及其10例癌旁組織COX2蛋白表達(dá)與細(xì)胞凋亡的關(guān)系，結(jié)果顯示COX2陰性與陽(yáng)性表達(dá)中，腫瘤細(xì)胞高凋亡水平分別為69.44%和37.33%，提示COX2的高表達(dá)可能抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的凋亡。HAO等[15]用COX2選擇性抑制劑盧米考西作用于高表達(dá)COX2的人肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549和NCI-H460，結(jié)果顯示盧米考西可誘導(dǎo)其調(diào)亡，并阻滯細(xì)胞周期停留在G0/G1期。該研究證明：COX2可能通過(guò)抑制肺癌細(xì)胞凋亡促進(jìn)肺癌生長(zhǎng)。COX2抑制細(xì)胞凋亡的機(jī)制目前尚不明確，可能包括：上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，降低花生四烯酸水平，減弱一氧化氮(NO)信號(hào)等途徑抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.2 抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫

一些研究表明，CD4+、CD25+、FOXP3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)在腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制中發(fā)揮重要作用。Baratelli等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌中，TGF-β可通過(guò)PGE2將純化的CD4+轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)T細(xì)胞表型，而PGE2的表達(dá)受COX-2的調(diào)控，這說(shuō)明COX2可能參與腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制作用。Tanaka等[17]用小劑量COX2抑制劑羅非西布作用于非小細(xì)胞肺癌鼠模型，發(fā)現(xiàn)羅非昔布可增強(qiáng)瘤細(xì)胞中CD4和CD8表達(dá)，提示COX2可能參與機(jī)體免疫抑制。此外還發(fā)現(xiàn)腫瘤中COX2高表達(dá)與IL-10和IL-1水平上調(diào)及IL-12和TNF水平下調(diào)有關(guān)。黃翠萍等[18]研究發(fā)現(xiàn)在NSCLC組織中COX2可能上調(diào)IL-10的表達(dá)，而IL-10為重要的免疫抑制因子，可見(jiàn)COX2可抑制機(jī)體抗腫瘤免疫。

2.3 促進(jìn)腫瘤微血管生成

腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的支持，沒(méi)有新生血管供給氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)不會(huì)超過(guò)1-2 mm，一旦新生血管長(zhǎng)入腫瘤組織，腫瘤細(xì)胞將加速生長(zhǎng)。孫麗梅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，COX2蛋白陽(yáng)性表達(dá)的NSCLC組織中微血管密度(MVD)明顯高于陰性表達(dá)者，說(shuō)明腫瘤組織中COX2的過(guò)度表達(dá)與新生血管的形成有關(guān)。zhu等[7]用特異性COX2抑制劑NS-398作用于A549和MOR/P細(xì)胞系，其VEGF的表達(dá)均明顯下調(diào)，說(shuō)明COX2可調(diào)控VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤血管的生成。Luo等[19]在對(duì)84例NSCLC手術(shù)標(biāo)本的研究中發(fā)現(xiàn)：COX2可上調(diào)NSCLC中VEGF和MVD的表達(dá)，另外還發(fā)現(xiàn)用PKC抑制劑可使A549，H460和A431中的VEGF的表達(dá)明顯下降，用PKC激活劑則可增加VEGF的表達(dá)，可見(jiàn)PKC路徑在NSCLC中由COX2介導(dǎo)的VEGF上調(diào)中占據(jù)重要地位。邢濤等[20]研究發(fā)現(xiàn)MMP-2與COX-2在膀胱移行細(xì)胞癌中的表達(dá)呈正相關(guān)，提示COX2亦可能通過(guò)上調(diào)腫瘤組織中MMP-2的表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管的生成。另外有研究表明COX-2可通過(guò)NF-κB調(diào)節(jié)IL-8的表達(dá)來(lái)促進(jìn)非小細(xì)胞癌的血管生成[21]。

2.4 促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移

特異性促淋巴管生成因子VEGF-C可促進(jìn)腫瘤淋巴管生成，增強(qiáng)腫瘤的轉(zhuǎn)移力。Kyzas等[22]檢測(cè)了70例頭頸部鱗癌組織中COX2、VEGF-C的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)COX2的過(guò)表達(dá)可能通過(guò)刺激VEGF-C上調(diào)來(lái)促進(jìn)腫瘤淋巴血管的生成。高硯春等[23]用免疫組化法和RT-PCR技術(shù)分別檢測(cè)人乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌裸鼠模型中COX2、VEGF-C基因和蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)COX2可在基因水平上調(diào)節(jié)VEGF- cmRNA表達(dá)，從而調(diào)控其蛋白質(zhì)翻譯，促進(jìn)腫瘤組織淋巴管生成。還有一些研究表明，COX-2可降低鈣粘蛋白E(E-cadherin)活性并上調(diào)腫瘤細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)，從而參與腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。Sivula等[24]研究發(fā)現(xiàn)，抑制COX2的轉(zhuǎn)錄可直接抑制MMP-7基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，提示COX2可能上調(diào)MMP-7在腫瘤組織中的表達(dá)。付偉等[25]發(fā)現(xiàn)在NSCLC中COX2可上調(diào)MMP-9的表達(dá)，下調(diào)E-cadherin的表達(dá)。另外發(fā)現(xiàn)，COX-2還可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表型的改變及上調(diào)PGE的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[26-27]。

2.5 COX2與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥的關(guān)系

許多實(shí)驗(yàn)表明COX2過(guò)表達(dá)能夠上調(diào)多藥耐藥1(MDR1)基因的表達(dá)及其產(chǎn)物-藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵P-糖蛋白多藥耐藥的表達(dá)水平，因此COX2能夠促使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥[28]。Dark等[29]研究表明吉非替尼對(duì)NSCLC細(xì)胞系NCI-H460和VMRC-LCD有抑制作用，而對(duì)A549無(wú)效，其原因?yàn)榧翘婺岬淖饔脵C(jī)制為ATM，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而A549細(xì)胞系中COX2的高表達(dá)可抑制吉非替尼的這一作用，從而使A549細(xì)胞系對(duì)吉非替尼產(chǎn)生耐藥，這為臨床上將兩者聯(lián)合應(yīng)用于NSCLC奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

3 COX2抑制劑在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用

COX2抑制劑在肺癌治療中的應(yīng)用越來(lái)越受到人們的關(guān)注。大量研究表明，COX2選擇性抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)，且與放化療有協(xié)同作用。HAO等[15]分別用COX2抑制劑盧米考西及盧米考西與紫杉醇聯(lián)合對(duì)A549和NCI-H460進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)盧米考西可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期停留在G0/G1期，對(duì)肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549和NCI-H460的抑制作用呈時(shí)間濃度依賴性，且盧米考西與紫杉醇具有協(xié)同作用。姜廷樞等[30]用COX2選擇性抑制劑青藤堿處理A549，發(fā)現(xiàn)青藤堿在體外能有效抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，阻滯細(xì)胞周期于G1期從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Altorki等[31]對(duì)Ⅰ-Ⅲ期的29例非小細(xì)胞肺癌病人術(shù)前給予3個(gè)療程卡鉑和紫杉醇聯(lián)合COX2抑制劑塞來(lái)昔布治療，其中17例患者為CR，5例為PR，提示塞來(lái)昔布可增加卡鉑和紫杉醇對(duì)NSCLC的術(shù)前療效。

4 結(jié)論及展望

COX2選擇性高表達(dá)于非小細(xì)胞肺癌中，尤其是腺癌，通過(guò)抑制凋亡、促進(jìn)腫瘤血管生成、抑制機(jī)體免疫、增加腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。但目前COX2在非小細(xì)胞肺癌中過(guò)表達(dá)的機(jī)制尚不清楚，有待于以后進(jìn)一步研究。大量基礎(chǔ)及臨床前期試驗(yàn)表明COX2抑制劑可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，增加NSCLC對(duì)放化療的敏感性。但COX2抑制劑在腫瘤的治療中亦有不良反應(yīng)，有研究表明，COX2選擇性抑制劑可增加高血壓和心血管危險(xiǎn)事件的發(fā)生率[32]，故如何開(kāi)發(fā)出毒副作用小、安全有效的COX2抑制劑，尚需進(jìn)一步的探索。

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COX2andnon-smallcelllungcancerresearchprogressofcorrelation

XUEPei-ni,CHANGXiao-hong,YANGLi-rong

(Department of Respiratory,the Affiliated Hospital of Yan'an University,yan'an716000 China)

Cycloxygenase (COX) is the rate limiting enzyme to catalyze arachidonic acid into prostaglandin and blood clots, mainly including COX1 and COX2 two subtypes.Though both have similar structure, the organization, the distribution and function are different. Selective inhibition of COX2 expression in tumor tissue might become the prevention and treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) new targets.This paper reviewed the expression of COX2 in lung cancer, the occurrence of lung cancer, the relations of transfer and the prognosis, and the application of COX2 inhibitors in NSCLC treatment.

Cycloxygenase (COX); non-small cell lung cancer (NSCLC); COX2 Selective inhibitors

R734

A

1672-2639(2011)03-0001-03

2011-05-03；責(zé)任編輯趙菊梅]