奚煒，魯憬莉，向明

(1.湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院藥劑科，443000;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理教研室，武漢430030)

據(jù)世界衛(wèi)生組織計(jì)算，2010年全球糖尿病治療藥物及裝置的銷售額超過400億美元，其中胰島素制劑占35%，即140億美元，以后還將繼續(xù)增長。作為治療糖尿病最有效和持久的的降糖藥，胰島素自從被應(yīng)用于臨床，不斷產(chǎn)生大量的衍生物和許多先進(jìn)的給藥裝置，但是給藥途徑一直較為單一，除了注射給藥，口腔吸入和口服給藥更多見于實(shí)驗(yàn)報(bào)告[1]，極少有品種應(yīng)用于臨床，如Generex公司利用RapidMist device技術(shù)生產(chǎn)的胰島素噴霧僅在少數(shù)幾個(gè)國家上市?？诜葝u素藥物能夠在一定程度上模擬人體正常胰島素的分泌和吸收路線，即通過門靜脈并以肝臟為直接目標(biāo)。建立有效的口服胰島素劑型除了降低醫(yī)療裝置的使用費(fèi)用外，對加強(qiáng)患者的用藥依從性與便利性，體現(xiàn)口服給藥在生理方面的特點(diǎn)等都有重要意義。全球已有幾家公司開發(fā)了相應(yīng)技術(shù)平臺，以保護(hù)胃腸道酶分解多肽和蛋白質(zhì)，使其能在胃腸道順利吸收。

近年來，胰島素制劑的研究受到廣泛的重視，在許多研究領(lǐng)域如生產(chǎn)、凈化、注射胰島素給藥裝置的改進(jìn)取得了很大的進(jìn)展，但是要實(shí)現(xiàn)口服胰島素的使用以在藥動學(xué)上模仿胰島素的生理分泌，仍然是一個(gè)長期的目標(biāo)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，所要解決的主要問題有兩個(gè)，一是克服胃腸道對胰島素及其類似物的吸收屏障，二是保護(hù)胰島素，使之不在胃腸道被破壞。筆者在本文闡述口服胰島素制劑的生理優(yōu)勢以及目前口服胰島素制劑的各種前沿技術(shù)。

1 口服胰島素制劑的優(yōu)勢

通常情況下，胰島素由胰島β細(xì)胞分泌，經(jīng)門靜脈直接進(jìn)入肝臟，人體分泌的胰島素80%進(jìn)入肝臟，并與胰島素受體結(jié)合[2]。胰島素在這個(gè)過程中產(chǎn)生明顯的門靜脈內(nèi)外濃度梯度，門靜脈中胰島素的濃度是大循環(huán)的2.5～3.0倍。口服胰島素制劑通過胃腸道吸收進(jìn)入門靜脈，可以直接參與肝臟對葡萄糖的代謝，能夠精確模擬這種人體正常生理途徑[3];另外口服胰島素與傳統(tǒng)的注射用胰島素相比還有其他一些臨床優(yōu)勢，包括減少高胰島素血癥、防范與全身胰島素治療相關(guān)的體質(zhì)量增加和降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

肝、門靜脈信號、葡萄糖等都可能刺激胰島素分泌來調(diào)整葡萄糖的代謝[4]。對健康人來說，肝臟對于維護(hù)血糖在一個(gè)相對狹窄的正常范圍內(nèi)波動起著舉足輕重的作用。攝入食物時(shí)，血糖受3種機(jī)制調(diào)節(jié)，包括抑制肝葡萄糖生成，刺激肝糖原攝取，并通過外周組織誘導(dǎo)對葡萄糖吸收。在餐后狀態(tài)下，非糖尿病和糖尿病患者血糖的個(gè)體差異主要是因?yàn)樘悄虿』颊邔Ω纹咸烟且种频氖?，這主要是由于胰島素不足或缺乏和胰高血糖素的分泌增加[5]。在空腹?fàn)顟B(tài)下，高血糖也是由于對肝葡萄糖生成抑制不足。肝葡萄糖的大量增加可以通過肝門靜脈系統(tǒng)相對較小的胰島素增量來控制，從而降低血糖。但傳統(tǒng)的皮下注射給藥后，體循環(huán)的胰島素濃度顯著高于肝門靜脈系統(tǒng)，這會增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)脂肪生成，并可能加劇胰島素抵抗及治療費(fèi)用上升[6-8]。而口服胰島素后，胰島素直接通過門靜脈進(jìn)入體循環(huán)，降低體循環(huán)系統(tǒng)中胰島素濃度，減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

肝臟在緩沖大量葡萄糖由門靜脈進(jìn)入體循環(huán)中的作用眾所周知，但其在控制胰島素進(jìn)入血液循環(huán)速率方面的作用卻易被人忽視。肝臟可改變從門靜脈系統(tǒng)中提取胰島素的水平，這種機(jī)制能對進(jìn)入體循環(huán)的胰島素進(jìn)行調(diào)整，避免胰島素及血糖濃度的峰谷值產(chǎn)生較大差異。眾多的研究顯示，通過肝門靜脈系統(tǒng)的胰島素給藥能夠降低血糖，減少血糖波動的不穩(wěn)定性[9-10]。

另一方面，口服胰島素和注射胰島素不同的是在控制體質(zhì)量方面。胰島素是人體能量儲備調(diào)節(jié)的重要激素，它可通過增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)中性脂肪合成并抑制其分解，促進(jìn)葡萄糖攝取以及肌肉和肝臟的糖原合成，使肌肉、肝內(nèi)蛋白質(zhì)合成增加，在脂肪組織中引起脂肪沉積，從而導(dǎo)致肥胖。注射胰島素使體循環(huán)胰島素濃度增加，可導(dǎo)致1型和2型糖尿病患者體質(zhì)量增加。1型糖尿病患者接受外源胰島素劑量偏大時(shí)，易產(chǎn)生低血糖的饑餓感，致食量增加產(chǎn)生肥胖，2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，對外源性胰島素不敏感，給予較大劑量胰島素才能控制血糖，體質(zhì)量亦隨之增加[11]。

2 口服胰島素制劑存在的問題

雖然口服胰島素能夠帶來生理上優(yōu)勢，但是口服制劑本身為胰島素給藥帶來一些問題。例如，藥物的吸收速度和程度往往受食物的影響，餐前、餐后和空腹情況下藥物的吸收大不一樣?？诜葝u素的使用在這個(gè)方面很大程度上取決于藥物傳輸系統(tǒng)的發(fā)展，甚至需要根據(jù)個(gè)體單獨(dú)給藥。

另一個(gè)問題是，所有的多肽和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)平臺的生物利用度還相當(dāng)?shù)?。生物利用度根?jù)個(gè)體間和個(gè)體自身的差異有很大不同。減少這種差異的共同方法就是調(diào)整胰島素的使用量，雖然胰島素的供應(yīng)量和價(jià)格能夠支持這種策略，但這種所謂合理的考慮對于胰島素這個(gè)藥物品種來說卻不大合適。生物利用度低也意味著大量的胰島素沒有被吸收而停留在胃腸道，在胃腸道保留的胰島素將由肽酶和蛋白酶降解。然而，口服胰島素制劑長期用藥的安全性尚不可知，因?yàn)橐葝u素有促細(xì)胞分裂作用，相關(guān)的癌癥如結(jié)腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)會增加[12-13]。最后，胰島素本身不具毒性，但是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)所使用的輔料和吸收促進(jìn)劑需要進(jìn)行長期毒性研究和臨床研究來考察其安全性[14]。

正如開頭所述，胰島素口服最常見也是目前關(guān)注最多的問題是胃腸對大分子吸收的屏障和酶的破壞，在這方面諸多公司和研究機(jī)構(gòu)做了大量研究并取得了顯著進(jìn)展，但這些進(jìn)展還需要長期臨床研究的驗(yàn)證。另外產(chǎn)品化過程對這樣一個(gè)全新的胰島素給藥制劑的標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性有待進(jìn)一步完善。

3 當(dāng)前口服胰島素制劑的發(fā)展

為實(shí)現(xiàn)胰島素口服給藥，相關(guān)研究者已經(jīng)做出了大量工作，但尚未真正實(shí)現(xiàn)完全意義上的臨床使用。在許多領(lǐng)域技術(shù)的進(jìn)步、胰島素費(fèi)用的降低及生物利用度的提高，使開發(fā)口服胰島素的興趣從來沒有停止。

全球各地的許多公司正在開發(fā)的口服胰島素基于不同技術(shù)平臺，所有這些努力有相似性，如提供一種物理包裹形式的膠囊及類似物。此外，一些公司使用的一些特殊的裝置提高藥物跨膜運(yùn)輸，如愛爾蘭的Merrion制藥，利用其GIPET?平臺提供大分子和多肽的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，包括胰島素。該GIPET系統(tǒng)是基于通過中鏈脂肪酸等修飾藥物促進(jìn)藥物的吸收，胰島素和其他輔料按一定比例混合后制成片劑，在十二指腸釋放藥物。該基質(zhì)類似食品添加劑，并且在許多日常食物里均含有，長期使用的安全性得到了保證[15]。

印度的Biocon公司，繼承Nobex公司的技術(shù)，正開發(fā)一種對胰島素分子進(jìn)行修飾的口服胰島素制劑(IN-105)，特定的理化特性使其能抵御胃酶降解，并促進(jìn)其吸收取得最大進(jìn)展。這種產(chǎn)品是將胰島素與短鏈甲氧基聚乙二醇衍生物結(jié)合，進(jìn)行純化后減壓干燥形成的具有活性的粉狀結(jié)晶，其劑量遞增研究結(jié)果顯示，IN-105安全，并能被2型糖尿病患者很好耐受，可呈劑量相關(guān)性地降低餐后2 h血糖，同時(shí)在所有劑量組均未觀察到癥狀性低血糖事件。Biocon公司稱，所有受試劑量組的C-肽值也被顯著抑制，表明IN-105用藥組患者的β細(xì)胞可能得以保留。IN-105對2型糖尿病的Ⅲ期臨床研究在印度于2010底結(jié)束，并且已經(jīng)開始了對1型糖尿病的臨床研究，這個(gè)品種將是最有可能上市的口服胰島素制劑[16-17]。

美國的Diasome公司，在肝靶向脂質(zhì)體(hepaticdirected vesicle，HDV)轉(zhuǎn)運(yùn)胰島素方面的研究也取得了很大進(jìn)展。HDV-I由包合有胰島素的脂質(zhì)體(直徑≤150 nm)，在脂質(zhì)雙層中有肝細(xì)胞靶向分子。靶分子引導(dǎo)位于脂質(zhì)體中的胰島素進(jìn)入肝細(xì)胞，微量胰島素即能產(chǎn)生顯著作用[15]。

英國的Diabetology公司正在完善其AXCESSTM傳輸技術(shù)系統(tǒng)，這是一個(gè)含有藥物、吸收促進(jìn)劑、增溶劑的腸溶膠囊，允許藥物在小腸的吸收。配方中的輔料是惰性的，長期使用安全無毒。該公司的10天重復(fù)劑量的口服胰島素研究2型糖尿病患者16例達(dá)到理想效果[15]。在我國，這類制劑研究的很廣泛并開始了多中心臨床研究[18]，比較了口服胰島素腸溶膠丸與中效胰島素治療2型糖尿病的多中心臨床研究，結(jié)果顯示，療效相近時(shí)皮下注射制劑為口服胰島素腸溶膠丸的13.23%，經(jīng)過12周的治療，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，提示試驗(yàn)藥物具有良好的耐受性和安全性。

美國Emisphere技術(shù)公司采用的是一種載體系統(tǒng)，設(shè)計(jì)低分子量化學(xué)實(shí)體，與蛋白質(zhì)藥物通過較弱的非共價(jià)鍵結(jié)合。通過改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象，并提高其親油性的載體，能夠提高整個(gè)消化道上皮的吸收而使胰島素有效進(jìn)入血液循環(huán)[19]。

Oramed平臺技術(shù)在對蛋白質(zhì)進(jìn)行保護(hù)的基礎(chǔ)上與吸收促進(jìn)劑結(jié)合，提高藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。Oramed的防護(hù)劑、吸收促進(jìn)劑都被證明長期安全有效。Oramed已完成第一階段健康志愿者試驗(yàn)。結(jié)果顯示，口服胰島素及該系統(tǒng)其他輔助成分使用安全，耐受性良好，可有效降低葡萄糖和C肽[20]。

我國研究者除在胰島素腸溶膠丸方面取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展外，在脂質(zhì)體、乳劑、共聚物方面都取得了很大進(jìn)展，但進(jìn)入臨床研究的不多，更多停留在實(shí)驗(yàn)階段[21]。

4 結(jié)束語

口服胰島素通過復(fù)制胰島素分泌和吸收的生理線路，改善注射胰島素所帶來的血糖波動大、體質(zhì)量增加等多種缺點(diǎn)。同時(shí)口服給藥方式使糖尿病患者具有更好的依從性和更多的選擇性，患者能更好地長期堅(jiān)持和遵守藥物治療，調(diào)控血糖水平，提高生活質(zhì)量。雖然目前口服胰島素制劑僅少數(shù)進(jìn)入臨床研究，對口服胰島素使用的優(yōu)勢無法觀察體驗(yàn)，但對口服胰島素制劑的研究已取得了很大的進(jìn)步，同時(shí)為其他大分子和蛋白質(zhì)類藥物的口服給藥設(shè)計(jì)建立了良好的平臺。

[1]RACCAH D，OWENDS D.When basic insulin therapy in type 2 diabetes mellitus is not enough-what next?[J].Diabetes Metab Res Rev，2007，23(4):257－264.

[2]MEIER J J，HOLST J J，SCHMIDT W E，et al.Reduction of hepatic insulin clearance after oral glucose ingestion is not mediated by glucagon-like peptide 1 or gastric inhibitory polypeptide in humans[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2007，293(3):849－856.

[3]SATAKE S，MOORE M C，IGAWA K，et al.Direct and indirect effects of insulin on glucose uptake and storage by the liver[J].Diabetes，2002，51(6):1663－1671.

[4]CAMACHO R C，PENCEK R R，LACY D B，et al.Suppression of endogenous glucose production by mild hyperinsulinemia during exercise is determined predominantly by portal venous insulin[J].Diabetes，2004，53(2):285－293.

[5]MITRAKOU A，KELLEY D，MOKAN M，et al.Role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin release in impaired glucose tolerance[J].N Engl J Med，1992，326(1):22－29.

[6]MEYER C，WOERLE H J，DOSTOU J M，et al.Abnormalrenal，hepatic，and muscle glucose metabolism following glucose ingestion in type 2 diabetes[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2004，287(6):E1049－E1056.

[7]FIRTH R G，BELL P M，RIZZA R A.Effects of tolazamide and exogenous insulin on insulin action in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus[J].N Engl J Med，1986，314(20):1280－1286.

[8]CHERRINGTON A D，SINDELAR D，EDGERTON D，et al.Physiological consequences of phasic insulin release in the normal animal[J].Diabetes，2002，51(Suppl 1):103－108.

[9]GEHO W B，GEHO H C，LAU J R，et al.Hepaticdirected vesicle insulin:a review of formulation development and preclinical evaluation[J].J Diabetes Sci Technol，2009，3(6):1451－1459.

[10]HOFFMAN A，QADRI B.Eligen insulin——a system for the oral delivery of insulin for diabetes[J].Drugs，2008，11(6):433－441.

[11]FERNANDEZ-TWINN D S，OZANNE S E.Mechanisms by which poor early growth programs type-2 diabetes，obesity and the metabolic syndrome[J].Physiol Behav，2006，88(3):234－243.

[12]FAIR A M，MONTGOMERY K.Energy balance，physical activity，and cancer risk[J].Methods Mol Biol，2009，472(1):57－88.

[13]TSUGANE S，INOUE M.Insulin resistance and cancer:epidemiological evidence[J].Cancer Sci，2010，101(5):1073－1079.

[14]KHAFAGY E S，MORISHITA M，ONUKI Y，et al.Current challenges in non-invasive insulin delivery systems:a comparative review[J].Adv Drug Deliv Rev，2007，59(15):1521－1546.

[15]EHUD A，MIRIAM K.Oral insulin:the rationale for this approach and current developments[J].Diabetes Sci Technol，2009，3(3):562－567.

[16]DAVE N，HAZRA P，KHEDKAR A，et al.Process and purification for manufacture of a modified insulin intended for oral delivery[J].J Chromatogr A，2008，1177(2):282－286.

[17]趙維綱，袁濤，袁申元，等.口服胰島素腸溶膠丸治療2型糖尿病有效性和安全性的多中心臨床觀察[J].中華臨床營養(yǎng)雜志，2010，18(2):67－71.

[18]LUTZ H，YVES J.Oral insulin and buccal insulin:a critical reappraisal[J].J Diabetes Sci Technol，2009，3(3):568－584.

[19]ELDOR R，KIDRON M，ARBIT E.Open-label study to assess the safety and pharmacodynamics of five oral insulin formulations in healthy subjects[J].Diabetes Obes Metab，2010，12(3):219－223.

[20]NEHA Y，GORDON M，HARDING S E，et al.Various noninjectable delivery systems for the treatment of diabetes mellitus[J].Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2009，9(1):1－13.