王盼盼（綜述），孔 祥（審校）

（揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，江蘇揚(yáng)州 225001）

子癇前期是妊娠期特有的疾病，臨床上以妊娠20周后新出現(xiàn)的高血壓、蛋白尿為主要特征，發(fā)病率高達(dá)5%～7%，全世界每年有（5～7.5）萬孕婦死于子癇前期/子癇的并發(fā)癥。最近研究認(rèn)為子癇前期與循環(huán)中血管生成因子的平衡失調(diào)有關(guān)，抗血管生成因子可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1（soluble fmslike tyrosine kinase 1，sFlt1）、可溶性 Endoglin（soluble Endoglin，sEng）水平升高，而促血管生成因子胎盤生長因子（placenta growth factor，PLGF）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平下降。子癇前期曾一直被視為一種自限性疾病，胎盤娩出后產(chǎn)婦癥狀很快消退，幾乎不留有長期的后遺癥。然而，最近研究資料顯示母體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能持續(xù)至產(chǎn)后數(shù)年，有子癇前期病史的婦女將來發(fā)生心血管事件的風(fēng)險增加。

1 胎盤的作用

成功的妊娠取決于良好的胎盤生長和發(fā)育，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲和子宮螺旋動脈重鑄是胎盤形成過程中的重要環(huán)節(jié)。子癇前期的發(fā)病起源于胎盤的病理生理改變，子宮螺旋動脈重鑄障礙是子癇前期發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤子宮螺旋動脈的能力下降，螺旋小動脈重鑄的數(shù)量減少，重鑄的深度僅限于蛻膜段，從而導(dǎo)致“胎盤淺著床”。子癇前期的胎盤存在著血流灌注不足和缺血缺氧，其組織學(xué)標(biāo)志包括纖維素沉積、壞死、動脈粥樣硬化、胎盤梗死和血管內(nèi)皮損害［1］。來源于胎盤和子宮的多種血管生成因子在啟動和調(diào)節(jié)螺旋動脈重鑄過程中起關(guān)鍵作用。近來有學(xué)者提出促血管生成因子和抗血管生成因子之間的不平衡導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足，子宮螺旋動脈重鑄障礙，而全身血管反應(yīng)等病理生理表現(xiàn)則是胎盤再灌注損傷的繼發(fā)反應(yīng)。

2 抗血管生成因子與子癇前期的關(guān)系

2.1 sFlt1

2.1.1 sFlt1 的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特征 VEGF及其受體是參與調(diào)控血管生成的因子，具有促使血管內(nèi)皮有絲分裂并最終形成新生血管的作用，同時維持內(nèi)皮細(xì)胞的存活。Flt1是VEGF的高親和力受體，主要存在于合體細(xì)胞滋養(yǎng)層。PLGF是VEGF家族中的一員，53%蛋白質(zhì)氨基酸組成與VEGF相同，生物活性也與VEGF相似。PLGF能特異性地與受體Flt1結(jié)合，且在體內(nèi)、體外均能顯著增強(qiáng)低濃度VEGF的生物學(xué)活性。sFlt1是VEGF受體Flt1的剪接變體，只有配體結(jié)合域，缺少胞質(zhì)區(qū)和跨膜區(qū)。循環(huán)中的sFlt1可以通過其配體結(jié)合域與VEGF、PLGF結(jié)合，阻止后者與其內(nèi)皮細(xì)胞上同源的Flt1結(jié)合，使VEGF、PLGF信號不能傳到細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致血管生成障礙和內(nèi)皮損傷。

2.1.2 sFlt1與子癇前期 研究已證實sFlt1在子癇前期患者胎盤及循環(huán)中表達(dá)和分泌增加，循環(huán)中sFlt1水平升高與VEGF、PLGF水平下降表現(xiàn)為一種抗血管生成狀態(tài)，是內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的標(biāo)志。循環(huán)中sFlt1的濃度與子癇前期的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［2］。Maynard 等［3］給孕鼠注射外源性 sFlt1，可誘導(dǎo)孕鼠出現(xiàn)蛋白尿、高血壓、腎小球內(nèi)皮增生等子癇前期樣表現(xiàn)，病檢見典型子癇前期的腎臟組織學(xué)表現(xiàn)。據(jù)報道，通過拮抗VEGF來治療癌癥患者也可能產(chǎn)生高血壓、蛋白尿、內(nèi)皮障礙等類似子癇前期的表現(xiàn)［4］。體外血管生成研究實驗顯示，給予外源性的VEGF/PLGF或抗sFlt1抗體能夠逆轉(zhuǎn)子癇前期的抗血管生成效應(yīng)，因此推測VEGF/PLGF信號通路在子癇前期的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，子癇前期患者出現(xiàn)全身血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與循環(huán)中sFlt1的升高密切相關(guān)。

Maynard等［5］發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠發(fā)生子癇前期的風(fēng)險比單胎妊娠增加2～3倍。Bdolah等［6］證實，在雙胎妊娠中母體循環(huán)sFlt1水平和sFlt1/PLGF比值是單胎妊娠的2倍，雙胎妊娠血清sFlt1水平的升高與增加的胎盤重量有關(guān)，而胎盤中sFlt1 mRNA沒有變化。由此表明，雙胎妊娠子癇前期風(fēng)險率增加可能是胎盤重量增加所致，從而引起循環(huán)中sFlt1水平升高。另外一個導(dǎo)致子癇前期風(fēng)險增加的因素是13-三體，因為sFlt1基因定位于13號染色體，增加的“基因效應(yīng)”可能是孕有21-三體患兒的孕婦發(fā)生子癇前期的病因［7］。

最近研究發(fā)現(xiàn)胎盤產(chǎn)生的sFlt1幾個亞型，sFlt1-14是其中的一個亞型，僅僅在人類和靈長類動物表達(dá)［8］，不同于sFlt1，sFlt1-14缺乏C端的31個氨基酸，包含內(nèi)含子14所編碼的獨特的28個氨基酸序列。Sela等［8］鑒定出sFlt1-14是子癇前期孕婦胎盤產(chǎn)生的主要亞型。他們認(rèn)為胎盤合胞體結(jié)是產(chǎn)生sFlt1-14的主要來源，這些結(jié)構(gòu)在子癇前期胎盤中很明顯，受缺氧誘導(dǎo)。

臨床研究顯示子癇前期孕婦子宮胎盤血流灌注下降，胎盤上缺氧誘導(dǎo)因子1α和缺氧誘導(dǎo)因子2α蛋白表達(dá)明顯增加，而前者能調(diào)節(jié)VEGF、Flt1基因的轉(zhuǎn)錄。Nagamatsu等［9］研究發(fā)現(xiàn)，初級絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞在低氧張力下培養(yǎng)會產(chǎn)生大量的sFlt1，證明sFlt1可以為缺氧所誘導(dǎo)。Makris等［10］證實子宮胎盤灌注不足所誘導(dǎo)的子癇前期動物模型中，胎盤以及外周血單核細(xì)胞sFlt1 mRNA表達(dá)明顯升高，循環(huán)中sFlt1水平亦升高。其他引起sFlt1產(chǎn)生的途徑包括血紅素加氧酶的缺乏、遺傳因素、氧化應(yīng)激、炎癥、血管緊張素Ⅰ型受體自身抗體、改變的NK細(xì)胞信號以及兒茶酚鄰甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷。這些途徑在人類子癇前期中確切的作用仍在研究中。

2.2 sEng

2.2.1 sEng 的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特征 Endoglin（簡寫為Eng）又稱為CD105，位于人類染色體9q34，是一種同型二聚體跨膜糖蛋白。Eng是轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF） β1和 β3型受體復(fù)合體的成分之一，在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞及胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞高表達(dá)，而在正常組織的內(nèi)皮細(xì)胞弱表達(dá)或無表達(dá)。TGF-β 有三種異構(gòu)體即 β1、β2、β3，與此相配的受體分為R1、R2和R3，Eng的基因結(jié)構(gòu)與R3高度同源。Eng蛋白能與R1、R2形成異聚體復(fù)合物，作為TGF-β與信號復(fù)合物接觸的調(diào)節(jié)因子而起作用。Eng在血管生成中是必需的，其功能與TGF-β及其受體密切相關(guān)。Eng基因突變可導(dǎo)致遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。最近發(fā)現(xiàn)Eng位于細(xì)胞膜穴樣凹陷，能與內(nèi)皮一氧化氮合酶聯(lián)合調(diào)節(jié)血管緊張度［11］，這提示Eng不僅與心血管發(fā)生有關(guān)，而且與血管穩(wěn)定有關(guān)。

sEng由Eng胞外區(qū)脫落而形成，無跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)，保留了配體結(jié)合域和TGF-β1高親和力結(jié)合的特性，是TGF-β1在循環(huán)中的可溶性受體。在循環(huán)中sEng和 TGF-β1結(jié)合形成 sEng-TGF-β1復(fù)合物，使TGF-β1由活性形式轉(zhuǎn)為無活性形式，從而阻斷TGF-β1促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成的作用，認(rèn)為sEng是抗血管形成因子。

2.2.2 可溶性 Eng與子癇前期 體外實驗發(fā)現(xiàn)sEng可誘導(dǎo)血管通透性增加，血管收縮，與妊娠期高血壓疾病患者水腫及高血壓有關(guān);注射重組sEng的孕鼠，出現(xiàn)典型的妊娠期高血壓疾病癥狀及病理表現(xiàn)，包括高血壓、蛋白尿、腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和胎盤血管廣泛損傷，均支持sEng參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)病。Venkatesha等［12］研究顯示，sEng在子癇前期患者胎盤與血清中均明顯升高，循環(huán)中sEng濃度與疾病的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。血清sEng水平在輕度子癇前期組、重度子癇前期組及HELLP綜合征組隨病情嚴(yán)重而升高，分別是同期正常妊娠組的3、5、10 倍。

sEng在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用尚未完全闡明。Arthur等［13］認(rèn)為 sEng 通過抑制 TGF-β1與內(nèi)皮細(xì)胞上Eng受體的正常結(jié)合，干擾內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和毛細(xì)血管的形成，增加毛細(xì)血管通透性。TGF-β1可通過觸發(fā)Thr495脫磷酸化而激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶的舒血管作用，sEng能夠通過抑制TGF-β1調(diào)節(jié)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性來調(diào)控血管緊張度;sEng能抑制 TGF-β1與 TGF-β Ⅱ型受體（TβRⅡ）結(jié)合和在內(nèi)皮細(xì)胞的下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。Gilbert等［14］通過減少孕鼠子宮動脈灌注壓建立胎盤缺血導(dǎo)致孕鼠血壓升高的模型，證實缺氧可以誘導(dǎo)孕鼠胎盤及循環(huán)中sEng表達(dá)增加，且增高的sEng與孕鼠高血壓密切相關(guān)。體外絨毛移植培養(yǎng)［15］證實Eng在胎盤發(fā)育過程中，調(diào)節(jié)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的分化發(fā)育，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的生長和遷徙。這提示Eng、sEng不適當(dāng)?shù)纳险{(diào)可能導(dǎo)致滋養(yǎng)層浸潤不足，子宮螺旋動脈重鑄障礙，胎盤缺氧。而胎盤缺氧可能進(jìn)一步上調(diào)Eng、sEng的表達(dá)，最終導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。

雖然過度表達(dá)的sFlt1在孕鼠能引起子癇前期樣臨床表現(xiàn)，但是經(jīng)sFlt1處理的動物不會出現(xiàn)溶血、凝血異常等 HELLP綜合征表現(xiàn)。Venkatesha等［12］給孕鼠同時注射sEng和sFlt1，導(dǎo)致了嚴(yán)重的子癇前期樣癥狀，甚至誘發(fā)了彌散性血管內(nèi)凝血、HELLP綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥;臨床研究中亦發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血清sEng水平升高同時伴隨sFlt1升高，兩者呈正相關(guān)［16］，說明體內(nèi)sEng與sFlt1可能存在協(xié)同作用，通過不同機(jī)制誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙，參與子癇前期的病理生理過程。Sandrim等［17］最近提出sEng、sFlt1下游調(diào)節(jié)劑一氧化氮產(chǎn)物的減少可能是兩者共同的發(fā)病機(jī)制。

3 診斷、篩選及可能的治療方法

sFlt1血清水平在子癇前期臨床癥狀出現(xiàn)前5～8周即升高［16］。重度或早發(fā)型子癇前期患者，sFlt1水平高于輕度或足月子癇前期孕婦。sEng母體循環(huán)水平的升高也是先于子癇前期發(fā)病前，變化類似于sFlt1。妊娠早期血清中及尿液中PLGF水平明顯降低者隨妊娠進(jìn)展容易發(fā)展為子癇前期。循環(huán)中血管生成因子的失衡可能預(yù)示了臨床發(fā)病，因此這些血管生成因子可作為識別子癇前期患者的篩選或診斷試驗。中晚孕期聯(lián)合測定血sEng、sFlt1及PLGF，計算（sEng+sFlt1）/PLGF比值可以預(yù)測早發(fā)型子癇前期的發(fā)病風(fēng)險［16］。Stepan等［18］研究發(fā)現(xiàn)對中孕期子宮血流灌注異常的孕婦聯(lián)合檢測血清中sEng、sFlt1水平，對預(yù)測早發(fā)型子癇前期敏感度可高達(dá)100%，特異度達(dá) 93.3%。

恢復(fù)子癇前期中血管生成因子的平衡是治療子癇前期可能的方法，Li等［19］用VEGF-A新型變異體（VEGF-121）治療腺病毒載體構(gòu)建的sFlt1過度表達(dá)的子癇前期孕鼠模型，試圖逆轉(zhuǎn)因高水平sFlt1引起的子癇前期樣表型。他們證實sFlt1的過度表達(dá)誘發(fā)了伴有蛋白尿的高血壓和腎小球硬化癥，而給予鼠VEGF-121治療能夠緩解這些癥狀，而且能夠逆轉(zhuǎn)sFlt1誘導(dǎo)的VEGF基因表達(dá)的變化。研究者認(rèn)為，VEGF121對子癇前期孕鼠模型是有益的，對胎兒無明顯的損害，為治療人類子癇前期提供了新的思路。其他治療策略有抗血管生成因子的中和抗體，如他汀類藥物，能夠抑制抗血管生成因子的生成，目前正在研究階段。

4 遠(yuǎn)期的心血管并發(fā)癥

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)有子癇前期病史的婦女今后發(fā)生高血壓、心血管和腎臟疾病的風(fēng)險將增加，這些遠(yuǎn)期影響是子癇前期持續(xù)的內(nèi)皮損害所致，還是這些婦女本身存在共同的血管危險因素的結(jié)果，目前仍然不清楚。肥胖的遺傳素因、內(nèi)皮功能紊亂、胰島素抵抗共同增加了子癇前期患者將來發(fā)生心血管疾病和腎臟疾病的風(fēng)險，而子癇前期是妊娠應(yīng)激下遺傳易感性的一個“早期警告”。

乳腺癌等實體腫瘤依賴于VEGF和其他血管生成因子促進(jìn)新生血管形成、腫瘤的生長代謝和轉(zhuǎn)移。因此有學(xué)者提出一種富有爭議的理論，他們認(rèn)為有子癇前期病史的患者體內(nèi)殘存的抗血管生成因子可以保護(hù)這些婦女避免患上乳腺癌等實體腫瘤。然而，子癇前期患者遠(yuǎn)期心血管并發(fā)癥可能是由于體內(nèi)抗血管生成狀態(tài)所致。Yinon等［20］最近通過對患有子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長受限（不伴子癇前期）病史的婦女產(chǎn)后6～24個月血管功能的研究，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型子癇前期和不伴子癇前期的胎兒宮內(nèi)生長受限的婦女血管功能受損明顯，將來發(fā)生心血管事件的風(fēng)險高于晚發(fā)型子癇前期和正常妊娠者。

5 小結(jié)

子癇前期的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。循環(huán)中血管生成因子的水平尤其是sFlt1、sEng、PLGF在子癇前期發(fā)病前幾周即已改變，大量的研究證實這些變化與子癇前期的臨床表現(xiàn)有關(guān)。臨床上可通過聯(lián)合檢測這些與血管生成有關(guān)的生物標(biāo)記來預(yù)測子癇前期的發(fā)病?；謴?fù)母體循環(huán)中血管生成因子之間的平衡，如應(yīng)用VEGFA-121或抗sFlt1、sEng的中和抗體，為治療子癇前期提供了一種新的思路。人類子癇前期中sFlt1、sEng產(chǎn)物確切的發(fā)病機(jī)制以及其在遠(yuǎn)期心血管并發(fā)癥中的作用有待進(jìn)一步闡明。

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