姚 麒(綜述)，張秀珍(審校)

(同濟大學附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200065)

動脈硬化和骨質(zhì)疏松是發(fā)病率極高的老年性疾病，具有較高的致殘率和致死率，目前已成為世界性的公共衛(wèi)生問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)，這兩種疾病不僅僅與年齡相關(guān)，而且流行病學、血管和細胞生物學、影像學及治療學的發(fā)展證實血管鈣化和骨質(zhì)疏松具有共同的發(fā)病機制，研究兩者病理機制的聯(lián)系或許能對骨質(zhì)疏松和動脈硬化的防治帶來新的思路。

1 流行病學基礎(chǔ)

近年來，流行病學研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松與動脈硬化存在密切聯(lián)系。Kiel等［1］進行的一項關(guān)于骨量丟失和動脈鈣化進展的25年臨床隨訪研究的結(jié)果顯示，骨量丟失嚴重的老年婦女同時表現(xiàn)出嚴重的冠狀動脈和腹主動脈鈣沉積，提示兩者之間存在相關(guān)性。一項有2733 名婦女參加的研究［2］(年齡在55～74歲，隨訪 6年以上)，頸動脈彩超提示有頸動脈斑塊患者，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率顯著增加，剔除年齡因素其相對危險度仍達1.7(95%可信區(qū)間為1.0～2.7)。Shaffer等［3］發(fā)現(xiàn)，排除已知的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、激素等原因，在美國墨西哥裔60歲以上的男性和女性中均發(fā)現(xiàn)骨密度與頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈負相關(guān)。在國內(nèi)，張愛森等［4］發(fā)現(xiàn)，老年男性人群中骨質(zhì)疏松患者頸動脈粥樣硬化病變(內(nèi)中膜增厚、粥樣斑塊)的發(fā)生率明顯高于非骨質(zhì)疏松組;同時動脈粥樣硬化人群中骨密度下降，并且隨著動脈粥樣硬化的程度加重而更加明顯。

2 血管硬化與骨質(zhì)疏松的共同發(fā)病機制

2.1 護骨素/破骨細胞分化因子/破骨細胞分化因子受體 護骨素是腫瘤壞死因子受體超家族成員，是一種分泌型糖蛋白。護骨素由成骨細胞前體和間質(zhì)細胞產(chǎn)生，它競爭性抑制破骨細胞分化因子受體與破骨細胞分化因子受體配體結(jié)合，從而抑制成骨細胞誘導的成骨細胞前體分化、存活與融合、抑制成熟破骨細胞活化，誘導破骨細胞的凋亡［5］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，護骨素基因剔除的小鼠同時表現(xiàn)出骨量的嚴重丟失和嚴重的動脈鈣化［6，7］，再轉(zhuǎn)錄入護骨素基因后則可以減少骨量的丟失和動脈鈣化病變的發(fā)生［8］。近年來對動脈硬化和骨質(zhì)疏松相互關(guān)系的認識突破到了分子水平。Ovchinnikova等［9］在對高膽固醇小鼠進行護骨素干預(yù)時發(fā)現(xiàn)，雖然不能縮小動脈粥樣斑塊的大小，但它能增加斑塊的穩(wěn)定性。目前認為護骨素通過阻斷炎性細胞因子和成骨分化的正反饋，從而起到動脈抗鈣化作用。但是，過高的護骨素表達似乎反而促進了動脈粥樣硬化的形成，對于護骨素的雙重作用，有待于進一步研究。

2.2 氧化脂質(zhì) 在動脈粥樣硬化發(fā)病機制中氧化脂質(zhì)的作用不言而喻。Parhami等［10］研究發(fā)現(xiàn)，氧化脂質(zhì)抑制骨骼中的前成骨細胞分化，卻誘導血管中的成骨樣細胞分化，并促進鈣化的形成，從而導致粥樣硬化與骨質(zhì)疏松的同時發(fā)生，并提出高脂血癥是動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松的共同危險因素。目前認為，脂蛋白沉積于動脈壁內(nèi)以及骨血管內(nèi)皮下層的基質(zhì)中造成脂質(zhì)過氧化，加速了動脈血管壁的炎性反應(yīng)，啟動了動脈粥樣硬化斑塊的形成，并抑制了骨細胞的分化與骨礦化［11］。Jono等［12］提出機體對異物、炎癥的反應(yīng)，在軟組織是礦化，而骨組織的反應(yīng)卻是去礦化;如動脈及骨骼中的氧化脂質(zhì)起到類似異物的作用，那么就可能同時引起血管鈣化和骨質(zhì)疏松。

2.3 1，25-(OH)2D3、甲狀旁腺素、甲狀旁腺相關(guān)肽骨質(zhì)疏松的婦女常合并有血管硬化，且骨礦物質(zhì)含量與血管硬化呈負相關(guān)，提示鈣代謝可能與血管硬化和骨質(zhì)疏松形成有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［13］甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)和甲狀旁腺相關(guān)肽(parathyroid hormone-related peptide，PTHrP)通過抑制堿性磷酸酶活性，減少了血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)鈣化，且 VSMCs可分泌 PTHrP抑制內(nèi)源性血管鈣化，提示VSMCs具有自分泌和(或)旁分泌能力調(diào)節(jié)鈣代謝。Jono等［14］發(fā)現(xiàn)，1，25-(OH)2D3使VSMCs分泌的PTHrP減少并抑制后者的基因表達，呈劑量依賴性地增強VSMCs鈣化和堿性磷酸酶活性，誘導血管硬化形成。另外，外源性PTHrP能拮抗1，25-(OH)2D3對VSMCs的促鈣化作用。因此，1，25-(OH)2D3通過 VSMCs的鈣調(diào)節(jié)系統(tǒng)作用于血管，并促進動脈硬化的形成。

2.4 基質(zhì)Gla蛋白 基質(zhì)Gla蛋白(matrix Gla protein，MGP)在血管內(nèi)膜由巨噬細胞和內(nèi)皮細胞合成，在血管中層由VSMCs合成，在細胞內(nèi)可由維生素K協(xié)助谷氨酸殘基羧基化為有活性的γ羧基谷氨酸基質(zhì)蛋白，與羥基磷灰石具有高度親和力，可抑制鈣沉積及羥基磷灰石晶體形成。Schurgers等［15］研究發(fā)現(xiàn)，MGP主要在正常血管組織和鈣化基質(zhì)中表達，動脈內(nèi)膜和中膜壞死與組織MGP濃度升高有關(guān)，這與動脈粥樣硬化和糖尿病時血MGP濃度升高相一致，推測未羧基化的MGP是導致血管硬化的危險因子之一。MGP基因剔除小鼠主動脈及其分支鈣化，羥基磷灰石沉積于動脈中膜的彈力纖維，侵入附近的膠原纖維，間質(zhì)細胞呈軟骨細胞形態(tài)，間質(zhì)具有軟骨基質(zhì)特性，且MGP基因剔除小鼠出現(xiàn)增生性軟骨區(qū)骨化，增生的軟骨細胞肥大而排列不規(guī)則，生長板存在嚴重的軟骨內(nèi)骨化缺陷，導致了體型矮小和骨量減少，甚至骨質(zhì)疏松［16］。MGP不完全羧基化可能誘導骨質(zhì)疏松和血管硬化發(fā)生。

2.5 骨橋蛋白 骨橋蛋白是一種分泌型糖基化磷酸蛋白，可結(jié)合破骨細胞表面的整合素αvβ3受體，酸化微環(huán)境，溶解礦物質(zhì)，抑制羥基磷灰石結(jié)晶的形成，并分泌水解酶和蛋白酶，降解膠原和骨基質(zhì)蛋白，增強破骨細胞活性。動物實驗［17］發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白基因剔除小鼠破骨細胞活性降低、骨吸收減少。而MGP和骨橋蛋白基因雙剔除的小鼠在4月齡時動脈鈣化的程度比單純MGP基因剔除小鼠更嚴重，動脈彈力層斷裂、血管破裂并形成動脈瘤;60周齡骨橋蛋白和載脂蛋白E雙基因剔除小鼠比60周齡載脂蛋白E基因剔除小鼠的主動脈鈣化面積更廣泛。推測骨橋蛋白抑制血管鈣化的作用可能是通過其轉(zhuǎn)錄后磷酸化修飾來實現(xiàn)的。

3 臨床藥物治療現(xiàn)狀

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，有些藥物能同時對骨質(zhì)疏松和動脈硬化起到治療作用。

3.1 雙磷酸鹽 雙磷酸鹽與鈣和羥基磷灰石有高度親和力，在體內(nèi)與骨礦表面結(jié)合，被破骨細胞吞噬后，能誘發(fā)破骨細胞凋亡，抑制破骨細胞的功能，減少破骨細胞介導的骨吸收，臨床上被用于骨代謝性疾病，如絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療、Paget病、代謝性骨病等。此外，Luckman等［18］研究發(fā)現(xiàn)，雙磷酸鹽可積聚于動脈壁誘導巨噬細胞凋亡，阻止其攝取低密度脂蛋白，形成泡沫細胞，并限制滿載脂質(zhì)的泡沫細胞的增殖，而后者在動脈粥樣硬化中發(fā)揮作用。Fiore等［19］發(fā)現(xiàn)，依替磷酸鈉治療2型糖尿病合并骨量減少的患者1年后，患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度下降。骨質(zhì)疏松患者接受雙磷酸鹽靜脈治療8周后血清低密度脂蛋白和載脂蛋白B明顯降低、高密度脂蛋白升高;12個月治療后，血清高密度脂蛋白較治療前升高16%。提示雙磷酸鹽具有抗動脈硬化的作用。

3.2 他汀類藥物 阿托伐他汀是目前公認的降低膽固醇首選的治療藥物。20世紀末，有學者利用小鼠和大鼠進行了一系列的動物實驗。結(jié)果表明，他汀類藥物具有促進小鼠骨形態(tài)形成蛋白2基因表達的作用，提示他汀類藥物有抗骨質(zhì)疏松的作用。Bauer等［20］在 4 項大型前瞻性研究 (SOF，F(xiàn)IT，HERS，Rotterdam Study)中，分析了他汀類藥物使用與骨折發(fā)生率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在校正有關(guān)因素后，這4項研究中的他汀類藥物使用者髖部骨折發(fā)生率均顯著降低，且兩者之間存在量效關(guān)系。分析機制如下［21］:①增加成骨細胞骨形態(tài)發(fā)生蛋白2基因啟動子數(shù)量和活性，促進骨形態(tài)發(fā)生蛋白2表達，增強堿性磷酸酶和骨鈣素活性;②促進骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化，抑制其向脂肪細胞分化;③降低白細胞介素6分泌水平，抑制骨吸收;④激活絲裂原活化蛋白激酶途徑，誘導成骨細胞熱休克蛋白27表達，從而促進成骨細胞形成;⑤抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化和磷脂酰肌醇3激酶，上調(diào)成骨細胞血管內(nèi)皮生長因子表達，誘導成骨細胞分化;⑥上調(diào)鈣周期蛋白表達，提高成骨細胞增殖和堿性磷酸酶合成;⑦可能通過抑制血管炎癥作用，間接促進骨形成。

他汀類藥物與抗骨質(zhì)疏松藥相比，可以穩(wěn)定骨量，促進骨再生，但是他汀類藥物通過肝臟代謝，到達血液循環(huán)的藥物濃度不到5%，在骨骼中的分布濃度更低，何種程度的藥物濃度才能起到骨折疏松的治療作用，有待更進一步的研究。

3.3 護骨素 護骨素隨年齡增長及雌激素的缺乏而逐漸減少。動物實驗發(fā)現(xiàn)，護骨素可阻止華法林、VD介導的血管鈣化。有學者嘗試通過補充護骨素來治療骨量丟失和血管硬化。Hofbauer等［22］對52例絕經(jīng)后婦女皮下注射護骨素溶解蛋白(3 mg/kg)，骨轉(zhuǎn)換指標就有顯著下降，護骨素可能成為預(yù)防骨質(zhì)疏松和血管鈣化的有效措施。雖然護骨素制劑對骨質(zhì)疏松、心血管終點事件的效果及藥物安全性還有待于今后的試驗，但護骨素治療不失為一種是可行的手段。

4 小結(jié)

動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松是老年人，尤其是老年患有心血管疾病者的常見病，其發(fā)病率和病死率均較高。由于兩者的發(fā)病均與老化、糖尿病、吸煙、缺乏運動和升高的膽固醇有關(guān)，且兩者發(fā)病的共同機制尚未闡明，尤其是動脈硬化伴骨質(zhì)疏松者的臨床預(yù)防和治療效果尚不理想，有必要關(guān)注對動脈硬化和骨質(zhì)疏松發(fā)病的共同機制的基礎(chǔ)研究，并開展大規(guī)模的臨床試驗，將有助于提高老年病的綜合防治水平。

［1］Kiel DP，Kauppila LI，Cupples LA，et al.Bone loss and the progression of abdominal aortic calcification over a 25 year period:the Framingham Heart Study［J］.Calcif Tissue Int，2001，68(5):271-276.

［2］Jorgensen L，Joakimsen O，Mathiesen EB，et al.Carotid plaque echogenicity and risk of nonvertebral fractures in women:a longitudinal population-based study［J］.Calcif Tissue Int，2006，79(4):207-213.

［3］Shaffer JR，Kammerer CM，Rainwater DL，et al.Decreased bone mineral density is correlated with increased subclinical atherosclerosis in older，but not younger，Mexican American women and men:the San Antonio Family Osteoporosis Study［J］.Calcif Tissue Int，2007，81(6):430-441.

［4］張愛森，程鵬，丁國憲.老年男性骨質(zhì)疏松與動脈粥樣硬化相關(guān)性的研究［J］.實用老年醫(yī)學，2009，23(1):23-25.

［5］Hofbauer LC，Heufelder AE.The role of osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand in the pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，2001，44(2):253-259.

［6］許勇，楊樺，喬建甌，等.骨保護素(opg)基因敲除小鼠發(fā)生高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松和動脈鈣化［J］.生物化學與生物物理進展，2007，34(3):260-266.

［7］姚靜，侯加法.OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的研究進展［J］.動物醫(yī)學進展，2006，27(2):5-9.

［8］Min H，Morony S，Sarosi I，et al.Osteoprotegerin reverses osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis［J］.J Exp Med，2000，192(4):463-474.

［9］Ovchinnikova O，Gylfe A，Bailey L，et al.Osteoprotegerin promotes fibrous cap formation in atherosclerotic lesions of ApoE-deficient mice——brief report［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29(10):1478-1480.

［10］Parhami F，Morrow AD，Balucan J，et al.Lipid oxidation products have opposite effects on calcifying vascular cell and bone cell differentiation［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1997，17(4):680-687.

［11］Parhami F，Garfinkel A，Demer LL.Role of lipids in osteoporosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20(11):2346-2348.

［12］Jono S，Nishizawa Y，Shioi A，et al.Parathyroid hormone-related peptide as a local regulator of vascular calcification.Its inhibitory action on in vitro calcification by bovine vascular smooth muscle cells［J］.ArteriosclerThromb VascBiol，1997，17(6):1135-1142.

［13］Parhami F，Mody N，Gharavi N，et al.Role of the cholesterol biosynthetic pathway in osteoblastic differentiation of marrow stromal cells［J］.J Bone Miner Res，2002，17(11):1997-2003.

［14］Jono S，Nishizawa Y，Shioi A，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3increases in vitro vascular calcification by modulating secretion of endogenous parathyroid hormone-related peptide［J］.Circulation，1998，98(13):1302-1306.

［15］Schurgers LJ，Dissel PE，Spronk HM，et al.Role of vitamin K and vitamin K-dependent proteins in vascular calcification［J］.Z Kardiol，2001，90(Suppl 3):57-63.

［16］Shroff RC，Shanahan CM.The vascular biology of calcification［J］.Semin Dial，2007，20(2):103-109.

［17］Hofbauer LC，Brueck CC，Shanahan CM，et al.Vascular calcification and osteoporosis from clinical observation towards molecular understanding［J］.Osteoporos Int，2007，18(3):251-259.

［18］Luckman SP，Hughes DE，Coxon FP，et al.Nitrogencontaining bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent posttranslational prenylation of GTP-binding proteins，including Ras［J］.J Bone Miner Res，1998，13(4):581-589.

［19］Fiore CE，Pennisi P，Pulvirenti I，et al.Bisphosphonates and atherosclerosis［J］.J Endocrinol Invest，2009，32(4 Suppl):38-43.

［20］Bauer DC，Mundy GR，Jamal SA，et al.Use of statins and fracture:results of 4 prospective studies and cumulative meta-analysis of observational studies and controlled trials［J］.Arch Intern Med，2004，164(2):146-152.

［21］吳志明，栗樹偉，王東.他汀類藥物與骨質(zhì)疏松癥［J］.國際骨科學雜志，2007，28(2):87-88.

［22］Hofbauer LC，Schoppet M.Osteoprotegerin:a link between osteoporosis and arterial calcification? ［J］.Lancet，2001，358(9278):257-259.