張志杰(綜述)，黃桂香(審校)

(1.包頭醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 包頭014060;2.包頭市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 包頭014040)

人類滋養(yǎng)細胞是有異于體細胞的特殊細胞，具有獨特的分化特點和生物學特性。妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的發(fā)生、發(fā)展更是多因素參與、極其復雜的病理過程。因其臨床及生物學的特殊性一直引起婦產(chǎn)科學界的極大興趣。近年來，在遺傳學、流行病學及診斷與治療方面，對妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的研究取得了長足的進展。

1 p57kip2抑癌印跡基因

p57kip2抑癌印跡基因是不遵循孟德爾遺傳規(guī)律的一種依靠單親傳遞遺傳性狀的單等位基因，是細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子的一員，參與細胞周期調(diào)控、促進凋亡、誘導分化，并且在胚胎發(fā)育過程中起作用。通過與相應(yīng)周期蛋白結(jié)合干擾細胞周期而抑制細胞增殖發(fā)揮抗腫瘤作用。p57kip2存在基因組印跡缺失可能導致人類胚胎發(fā)育畸形和參與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。近年來，國內(nèi)外學者注意到在某些婦科疾病(如水泡狀胎塊)中存在p57kip2基因組印跡缺失現(xiàn)象。古聰敏等［1］應(yīng)用免疫組化方法檢測p57kip2蛋白在正常成熟胎盤、不同類型水泡狀胎塊及水泡狀流產(chǎn)組織中的表達情況，研究顯示p57kip2蛋白在10例正常成熟胎盤、20例水泡狀流產(chǎn)組織中的細胞滋養(yǎng)層細胞、絨毛間質(zhì)細胞和絨毛外滋養(yǎng)細胞團核表達陽性，合體滋養(yǎng)層細胞不表達;完全性水泡狀胎塊組織的絨毛間質(zhì)細胞和細胞滋養(yǎng)層細胞p57kip2蛋白不表達，陽性表達僅見于絨毛外散在滋養(yǎng)細胞團中;25例完全性水泡狀胎塊組織的絨毛間質(zhì)細胞和細胞滋養(yǎng)層細胞p57kip2均表達陽性。研究表明p57kip2蛋白在完全性水泡狀胎塊組織和部分性水泡狀胎塊的表達和分布有明顯差異，可作為胎塊分型診斷的客觀輔助指標。近年來對p57kip2與妊娠性滋養(yǎng)細胞疾病關(guān)系進行了大量研究［2］。目前比較肯定的是p57kip2作為抑癌印跡基因的作用，鑒于完全性葡萄胎缺乏母系基因組的遺傳學特征，p57kip2在葡萄胎表達缺失，而部分性葡萄胎中則表達較強，可用于兩者的鑒別診斷，并肯定其診斷有效率與染色體倍型分析的一致性。從而克服了大體檢查作為臨床葡萄胎鑒別診斷主要手段，但帶有一定主觀性的缺點［2］。Thaker等［3］研究發(fā)現(xiàn)其他印跡基因與p57kip2的作用相同，但p57kip2作為周期蛋白抑制因子是否對妊娠性滋養(yǎng)細胞疾病的發(fā)病起作用還不清楚。

2 E-鈣黏素

E-鈣黏素(E-cadherin，E-cd)是一種鈣依賴性的、具有使細胞之間產(chǎn)生黏附功能的糖蛋白。E-cd是一種跨膜蛋白，它集中定位于細胞的側(cè)緣，介導上皮細胞之間黏附并維持上皮細胞的極性，通過形成E-cd-β-cata-α-cata功能復合體行使功能，通常在上皮細胞間起連接作用。在胚胎發(fā)育，形態(tài)發(fā)生以及維持成年組織上皮極性和完整性方面起著重要作用。在絨毛的細胞滋養(yǎng)細胞之間、細胞滋養(yǎng)細胞和合體滋養(yǎng)細胞之間的連接處起一定作用。有研究表明［4］，許多腫瘤(如乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌)均可出現(xiàn)E-cd減少，E-cd減少使腫瘤細胞之間的黏附力降低，腫瘤細胞容易脫落而出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。因此，E-cd的增加被看作抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的因素，并且發(fā)現(xiàn)其低表達與腫瘤的不良預后相關(guān)。同樣，也有研究發(fā)現(xiàn)E-cd基因的表達與絨癌細胞Bewo侵蝕力有關(guān)［5］。

Xue等［6］檢測了12例正常胎盤絨毛、15例完全性葡萄胎、5例絨毛膜上皮癌中的E-cd，發(fā)現(xiàn)于6例正常絨毛和9例完全性葡萄胎中出現(xiàn)E-cd基因啟動子的超甲基化，E-cd于葡萄胎和絨毛膜上皮癌中的表達少于正常絨毛中。Balaram等［7］采用免疫組織化學方法檢測發(fā)現(xiàn)E-cd于葡萄胎和絨毛膜上皮癌中表達明顯少于正常絨毛中。研究表明E-cd基因啟動子的超甲基化、E-cd表達減少與妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。王春陽等［8］采用免疫組化S-P法檢測10正常早期絨毛、10例完全性葡萄胎、20例侵襲性葡萄胎、19例絨癌中E-cd與p53的表達，研究顯示，隨著妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤病變進展E-cd表達逐漸減弱，在惡性妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤中表達明顯減弱，絨癌中表達最弱，與上述研究結(jié)果一致。E-cd表達減弱與妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤浸潤能力強、預后差有關(guān)，E-cd表達減弱促進了妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤惡性進展。

3 KISS-1

KISS-1基因是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子，對腫瘤轉(zhuǎn)移有較強的抑制作用。在人類的許多正常組織(如胎盤、心臟、腦、肝臟、骨骼肌、腎臟)中均可檢測到KISS-1，在胎盤和大腦的表達水平最高［9］。國外學者研究提示［10］，該基因可能定位于人類胎盤組織的合體滋養(yǎng)細胞中。Bilban等［11］發(fā)現(xiàn)，KISS-1和KISS-1受體在妊娠前期(妊娠中滋養(yǎng)細胞侵蝕性最強的階段)的表達明顯高于足月妊娠期(滋養(yǎng)細胞的侵蝕性較低或消失的階段)。國內(nèi)外學者發(fā)現(xiàn)［12，13］，在具有高度浸潤活性的侵蝕性葡萄胎組和絨癌組組織中，KISS-1基因顯著低于早期妊娠組和葡萄胎組，而葡萄胎組有顯著低于正常妊娠組。KISS-1基因隨著滋養(yǎng)細胞腫瘤侵蝕性的增加而降低。雖然KISS-1抑制滋養(yǎng)細胞轉(zhuǎn)移、浸潤的機制尚不明確，但其可能機制為［14］:①KISS-1在妊娠前期滋養(yǎng)層細胞中的表達產(chǎn)物Kp-10能增加滋養(yǎng)層細胞內(nèi)Ca2+濃度，活化鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴性蛋白激酶。該酶具有調(diào)節(jié)平滑肌細胞運動的功能，從而抑制滋養(yǎng)層細胞的浸潤。而Ca2+濃度的增加，還可抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞分化和凋亡。②正常妊娠的前3個月，妊娠滋養(yǎng)層細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9降解細胞外基質(zhì)，從而使其能遷移和侵襲子宮內(nèi)膜。Kp-10可能通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性抑制滋養(yǎng)細胞的轉(zhuǎn)移、浸潤。由此可見，KISS-1基因在控制滋養(yǎng)細胞侵蝕、浸潤行為及抑制滋養(yǎng)細胞腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤過程中具有重要作用，有望成為預測和判斷滋養(yǎng)細胞轉(zhuǎn)移的臨床指標之一。

4 骨橋蛋白

馬小玲等［15］研究發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白(osteopontin，OPN)作為一種細胞外基質(zhì)，在介導細胞/細胞間以及細胞/細胞外基質(zhì)間的相互作用中起著重要作用，幾乎參與了生殖的全過程，受精、著床及胎盤形成。因此，在子宮和胎盤的連接、信號轉(zhuǎn)導中起重要作用。OPN在有合體滋養(yǎng)細胞層(侵襲性的)定位的正常胎盤的母兒交界面表達，故推測葡萄胎與妊娠相關(guān)的疾病可能與OPN表達異常存在著一定的聯(lián)系。張宇［16］應(yīng)用免疫組化方法對正常早孕婦女絨毛40例、葡萄胎20例組織中OPN和基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達情況進行檢測，結(jié)果顯示:OPN在人早孕絨毛組織的滋養(yǎng)層細胞胞質(zhì)中陽性表達，且隨孕周增加，表達呈逐漸上升趨勢;OPN在葡萄胎中表達明顯下降，且在完全性葡萄胎中比部分性葡萄胎中表達更低。國外有文獻報道，葡萄胎組織中OPN的表達明顯低于正常妊娠胎盤組織，如Feng等［17］采用抑制性消減雜交技術(shù)結(jié)合cDNA微陣列的方法比較完全性葡萄胎和同孕齡的早孕胎盤中基因的差別，發(fā)現(xiàn)OPN明顯下降。而Batorfi等［18］采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)和免疫組織化學的方法檢測葡萄胎組織和同孕齡早孕胎盤組織中OPN的表達情況，也發(fā)現(xiàn)葡萄胎組織的OPN mRNA和蛋白表達明顯減少。薛菡等［19］采用免疫組化檢測方法研究發(fā)現(xiàn)，OPN在早孕期中的絨毛膜滋養(yǎng)層、絨毛外滋養(yǎng)細胞胞漿及胞膜中有較強的表達，提示在妊娠早期時OPN在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細胞侵入子宮過程中起一定的作用。與Briese等［20］報道的結(jié)果一致，在葡萄胎的滋養(yǎng)細胞層中OPN亦表達，但其表達量低于正常早孕絨毛組，這可能與完全性葡萄胎中滋養(yǎng)細胞侵蝕力下降有關(guān)，結(jié)果與Batorfi等［18］的一致。由此推測OPN的表達下降可能與葡萄胎的發(fā)生有一定關(guān)系。

5 Th1/Th2類細胞因子

目前認為葡萄胎本身可能就存在良、惡性區(qū)分，現(xiàn)有手段尚不能鑒別兩者的細微變化。人體內(nèi)CD4+Th細胞可分為Th1與Th2細胞，Th1細胞分泌白細胞介素(interleukin，IL)2、IL-12、干擾素 γ、腫瘤壞死因子 β，Th2 細胞分泌 IL-4、5、6、10;兩細胞亞群均能分泌的細胞因子有粒細胞巨噬細胞刺激因子、腫瘤壞死因子α、IL-3等。Th1和Th2細胞通過各自分泌的細胞因子相互制約，它們之間的平衡決定著機體細胞免疫與體液免疫之間的平衡。Karmakar等［21］研究發(fā)現(xiàn)，IL-12能顯著抑制絨毛膜癌細胞的運動與侵襲能力。Saito等［22］研究發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2類細胞因子表達的失衡與滋養(yǎng)細胞疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，腫瘤組織多分泌Th2類細胞因子，機體處于Th2類細胞因子的優(yōu)勢狀態(tài)是腫瘤免疫逃逸機制之一，Th1/Th2細胞因子向Th2漂移時，葡萄胎惡變傾向增高。根據(jù)細胞因子的變化比病理組織變化更加敏感，可在細胞因子方面尋找比人絨毛膜促性腺激素更為敏感的葡萄胎臨床指標來指導治療，以解決臨床上治療滯后的現(xiàn)象。

6 結(jié)語

滋養(yǎng)細胞腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤過程及其復雜，多因子參與，且相互作用。滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)生打破了滋養(yǎng)細胞巧妙的平衡，影響了細胞繁殖、分化、凋亡、侵蝕的細胞進程。隨著對葡萄胎研究的深入，了解到滋養(yǎng)細胞腫瘤惡變的機制是多方面、多步驟的，有待于繼續(xù)研究。如果能在分子水平發(fā)現(xiàn)其變化，則有利于對葡萄胎的惡變作出早期診斷及干預，為預防性化療提供更準確的指征，進而逆轉(zhuǎn)或去除滋養(yǎng)細胞腫瘤的惡化，盡可能縮短低危葡萄胎的隨訪時間，使患者有更好的依從性。

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