李亞冰，周本杰

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科，廣州 510282)

傳統(tǒng)的膠囊通常分為兩大類，即硬膠囊與軟膠囊，前者適用于灌裝顆粒、粉末等固體藥物，后者適用于填充液體狀藥物。軟膠囊多年來被用作液體藥物的固體制劑，其工藝已比較成熟，但操作較復(fù)雜，膠皮處理與內(nèi)容物包裹需同時進(jìn)行，長期儲存膠皮水分和氧透過率較高，影響藥物穩(wěn)定性，同時也存在膠皮失水老化導(dǎo)致崩解不合格等問題［1］。

國內(nèi)外學(xué)者于20世紀(jì)70年代提出了硬膠囊灌裝液體技術(shù)，即充液膠囊，其作為一新型液體藥物固體劑型迅速受到學(xué)術(shù)界的重視。20世紀(jì)80年代出現(xiàn)大量相關(guān)專利和文獻(xiàn)報道，并且有多種產(chǎn)品上市。充液膠囊的結(jié)構(gòu)為傳統(tǒng)的兩節(jié)式，采用明膠或羥丙甲纖維素(hydroxy-propylmethyl cellulose，HPMC)外殼，被稱為“液體和半固體制劑的理想容器”。

充液膠囊與軟膠囊同為液體狀藥物載體，均具有穩(wěn)定性好、掩蓋不良?xì)馕?、外觀美等特點。與軟膠囊比較，充液膠囊還存在以下優(yōu)點［2］:水分、氧透過率低，活性成分穩(wěn)定性更高;能更好地掩蓋藥物的不良?xì)馕叮该髂覛な雇庥^更加美觀，患者更易接受;充液膠囊膜比軟膠囊薄，用量較少且相同體積下可裝填更多藥物，囊殼材料除使用明膠外也可選擇HPMC;制備工藝簡單，膜的制備與膠囊灌裝可分開進(jìn)行，對于小規(guī)模實驗研究更有意義;除了液體以外，還可裝填半固體物料，應(yīng)用更加廣泛。從充液膠囊的研究發(fā)展來看，這一新型膠囊存在著大量的市場機(jī)會和深遠(yuǎn)的發(fā)展前景。因此，筆者對近年來國內(nèi)外有關(guān)充液膠囊的處方篩選研究進(jìn)行綜述，以期為基于該劑型的新藥研究提供參考。

1 內(nèi)容物處方篩選

1.1 內(nèi)容物處方工藝考察指標(biāo)

1.1.1 與囊殼相容性考察 合適的處方應(yīng)不引起囊殼水分的過分增加或減少，一般明膠囊殼中作為增塑劑的水分含量在14% ～16%，若低于這個范圍，囊殼脆性會增加而易碎裂，過高則囊殼易變形?？疾炷覂?nèi)物與囊殼之間水分變化，即將制成的膠囊置于相對濕度(relative humidity，RH)2.5% ～65.0%、溫度18～20℃的環(huán)境下貯存1個月后觀察囊殼質(zhì)量變化，變化在±2%以內(nèi)的為合格。另有一個被接受的指標(biāo)為:膠囊在RH30%～50%環(huán)境下貯存數(shù)周應(yīng)無囊殼變脆現(xiàn)象發(fā)生，則被認(rèn)為合格［3］。

有些用于充液膠囊藥物處方的輔料，在貯存期內(nèi)可能含有或生成低水平的甲醛，這些甲醛可能與明膠發(fā)生反應(yīng)。評價與囊殼潛在反應(yīng)性的方法為，將要檢驗的材料灌裝于膠囊中，于40℃/75%RH環(huán)境下的高密度聚乙烯(high density polyethylene，HDPE)瓶子中貯存6個月，然后將膠囊傾空清洗，選擇對乙酰氨基酚作為參照材料灌裝于清洗后的膠囊中，使用《美國藥典》(united states pharmacopoeia，USP)方法2 測定溶出度，與參照膠囊比較，確定是否存在與囊殼間的反應(yīng)。

1.1.2 溫度與黏度 在灌裝操作過程中，灌裝材料的溫度和黏度是最重要的影響因素(在混懸液中還包括混懸顆粒大小)。原則上輔料與膜相容即可使用，但在實際制備操作中，灌裝材料黏度是一個很重要的因素，黏度過低可發(fā)生濺射，污染膠囊體與帽的重疊區(qū)從而影響封口;黏度過高則影響藥物含量的均一性。因此應(yīng)設(shè)計囊內(nèi)物處方具有適宜黏度，一般推薦黏度為0.1～1.0 Pa.s，可耐受最高溫度70℃，混懸藥物顆粒 ＜50 μm［4］。

1.2 液體內(nèi)容物的處方 篩選將植物油去除雜質(zhì)并分離各種甘油酯成分后得到的一些天然成品油，特別適用于口服膠囊處方［5］。Capsugel公司上市的部分充液膠囊產(chǎn)品，如β-胡蘿卜素膠囊處方(胡蘿卜素、植物油和蜂蠟)、輔酶Q膠囊處方(輔酶Q、植物油和磷脂酰膽堿)、銀杏膠囊處方(銀杏葉提取物、磷脂酰膽堿、植物油和蜂蠟)等均含有植物油［6］。

四甘醇為中鏈甘油酯類，無色到微黃色液體，性質(zhì)穩(wěn)定，可與各種烴類溶劑混溶，溶于水。GALAL等［7］將格列本脲溶于四甘醇，測定藥物溶出速率，發(fā)現(xiàn)四甘醇為有效的溶解劑，溶解1.8%和2.5%藥物的膠囊于10min內(nèi)全部溶出。但也應(yīng)注意四甘醇存在的較高吸濕性可能引起藥物結(jié)晶和囊殼硬化現(xiàn)象，導(dǎo)致膠囊穩(wěn)定性下降，在處方篩選過程中可考慮加入低吸濕性物質(zhì)如多元醇類等進(jìn)行調(diào)節(jié)。SCHAMP等［8］在嘗試將難溶親脂性EMD50733藥物溶解于維生素E制備充液膠囊過程中發(fā)現(xiàn)，室溫放置1個月后膠囊溶出釋放藥物減少到40%以下。因此，充液膠囊以甘油酯類為基礎(chǔ)的囊內(nèi)物液體處方的研究還不完善，膠囊存在許多不穩(wěn)定性問題，可考慮在處方中加入穩(wěn)定劑如吸濕中和劑等調(diào)節(jié)，或溶解藥物后與半固體混合制備半固體充液膠囊。BARAKAT等［9］提出一種吲哚乙酸充液膠囊液體分散處方，即藥物20%、Gelucire 44/14和維生素E混合物80%，結(jié)果此分散體在常規(guī)貯存條件下物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在分散系統(tǒng)中吲哚乙酸溶出速率比純藥明顯增加。

聚乙二醇400(PEG400)、乙醇、丙二醇、油酸山梨坦等單獨(dú)作用溶劑與囊殼不相容，但是少量或特定量的此類物質(zhì)及混合物與囊殼相容性良好，可與其他基質(zhì)混合調(diào)節(jié)處方性質(zhì)或直接溶解藥物灌裝硬膠囊。ERLICH等［10］在達(dá)那唑充液膠囊相對生物利用度研究中，選擇了2種藥物處方，即PEG400混合一定量聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)溶解藥物和聚山梨酯80溶解藥物，結(jié)果對比傳統(tǒng)粉末膠囊處方，達(dá)那唑在PEG400-PVP混合物中和在聚山梨酯80中的口服生物利用度顯著提高，分別提高3.7和15.8倍。

1.3 半固體內(nèi)容物的處方 篩選半固體內(nèi)容物處方包括熱熔物載體處方和觸變凝膠處方兩類。熱熔物載體處方常用的載體材料有Gelucire系列和PEG(相對分子質(zhì)量＞4 000)。Gelucire的成分是聚乙二醇脂肪酸甘油酯，規(guī)格有G44/14、G50/13等，前一數(shù)字表示熔點，后一數(shù)字表示親水親脂平衡(hydrophile-lipophile balance，HLB)值。通常熔點較低者宜制成快速釋放藥物處方，熔點高者適合制備緩控釋處方，如 G35/10［11］、G44/14［12］被用來形成快速釋放類藥物處方，相對的 G50/13［13］、G64/02［14］用來制備控釋制劑。HLB值高者親水性較強(qiáng)，適合制備速釋處方;較低者含親脂性成分多，適合制備緩控釋類，如WU等［12］發(fā)現(xiàn)使用布洛芬從G50/13基質(zhì)中釋放速度較快，可以制備持續(xù)釋放藥物處方，而SIEPMANN等［15］應(yīng)用基質(zhì)G50/02成功制得水楊酸鈉緩釋制劑。

Gelucire44/14基質(zhì)由于存在特定的脂肪酸平衡，在接觸胃腸液時可形成穩(wěn)定良好的分散體系，且在難溶物處方中加入的Gelucire44/14基質(zhì)可顯著提高藥物的溶解度、溶出速率及生物利用度。YUKSEL等［16］研究由Gelucire44/14、Labrasol混合吡羅昔康制備半固體充液膠囊，顯示藥物的溶解、溶出速率對比固體包合物制劑明顯提高。SCHAMP等［8］發(fā)現(xiàn)藥物EMD50733半固體脂質(zhì)處方使用Gelucire44/14聯(lián)合增溶劑2-vinylpyrrolidone在溶出度、生物利用度和穩(wěn)定性方 面 都 有 良 好 的 表 現(xiàn)。BARKER 等［17］用Gelucire44/14熔融制備α-tocopherol的半固體，藥物吸收比普通制劑增加2倍，提高生物利用度，且將半固體裝入膠囊后儲存18個月未見α-tocopherol滲出。

PEG毒性小，在胃腸道內(nèi)易于吸收，能顯著增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度，其熔點低(55～60℃)，因此也是較為常用的載體材料。制備半固體通常相對分子質(zhì)量應(yīng) ＞4 000，常用 PEG4000、PEG6000、PEG8000 和 PEG10000 等。DOSHI等［18］考察了幾種PEG制備半固體，結(jié)果表明PEG6000作載體藥物溶出效果較好。JOSHI等［19］研究使用半固體分散技術(shù)提高難溶藥物的生物利用度，在65℃熔融溫度下，將藥物分別融于PEG3350-聚山梨酯80混合物和Gelucire44/14中，裝入硬膠囊冷卻，兩種充液膠囊在藥物溶解、溶出方面均表現(xiàn)良好特性，但由Gelucire44/14基質(zhì)制備的膠囊，由于Gelucire熔點較低在穩(wěn)定性實驗中出現(xiàn)泄漏情況，因此最終確定PEG3350-聚山梨酯80混合處方為最佳。根據(jù)藥物性質(zhì)特點，可考慮在藥液中添加表面活性劑、乳化劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑等［2］。

觸變凝膠類處方是將藥物與適宜的賦形劑混合灌入膠囊，常溫下賦形劑在外力作用下呈低黏性，裝填膠囊后呈高黏性，通常由惰性材料與黏性調(diào)節(jié)劑混合制得。Aerosil、蜂蠟、高相對分子質(zhì)量PEG等常用作黏性調(diào)節(jié)劑，植物油常作觸變凝膠載體。文獻(xiàn)報道的觸變凝膠中含84% ～95%的植物油、1% ～9%的黏性調(diào)節(jié)劑和1%～15%的表面活性劑;制備時先將植物油加熱至25～35℃，加入表面活性劑混勻后再加入熔融的黏性調(diào)節(jié)劑，勻化后冷至室溫;使用時加熱至35℃或攪拌至充分流動后加入活性成分，再灌入硬膠囊［20］。

2 囊殼處方研究

囊殼材料除了傳統(tǒng)的明膠外，還可選擇以HPMC或聚乙烯醇材料制成的囊殼，其中HPMC(2906，2910或2208)是當(dāng)前最主要的囊殼材料，與明膠膠囊相比，制備時易被灌封，但對封口技術(shù)仍有一定的要求［21］。COLE等［22］設(shè)計腸包衣HPMC膠囊達(dá)到腸靶向作用，選擇對乙酰氨基酚合適處方灌入膠囊，分別使用Eudragit?L 30 D-55和 Eudragit?FS 30 D 包衣，結(jié)果顯示均具有良好靶向性，前者口服后平均2.4 h在小腸處完全崩解釋放，后者口服后平均6.9 h在小腸末端接近結(jié)腸處完全崩解釋放。在英國水溶膠公司聯(lián)合愛爾蘭包裝協(xié)會舉辦的技術(shù)研討會上，PIDGEON［23］展示了一種新型的聚乙烯醇［poly(vinyl alcohol)，PVOH］膠囊，這種膠囊不僅在體內(nèi)可以完全崩解而且對大劑量藥物可以控制釋放，PVOH可由激光焊接使膠囊體與帽間產(chǎn)生較強(qiáng)連接，其囊殼的厚度也可調(diào)節(jié)。有關(guān)聚乙烯醇膠囊尚無產(chǎn)品上市，許多細(xì)節(jié)還未充分獲取，但研究正在進(jìn)行，有望取得一定進(jìn)展。

3 結(jié)束語

作為一新型裝填液體藥物的固體劑型，加上其特有的優(yōu)勢，充液膠囊有著廣闊的發(fā)展前景。從已有的研究文獻(xiàn)來看，在充液膠囊的研究過程中，新的制備技術(shù)和新的材料被廣泛應(yīng)用。與此同時，新的產(chǎn)品類型也不斷涌現(xiàn)，如緩控釋膠囊、液體和固體同時裝填的多室充液膠囊、具有速釋和緩釋兩部分的漂浮制劑類充液膠囊等，從而為研究者對充液膠囊的處方研究提供了新的思路，使充液膠囊的應(yīng)用也更加廣泛。

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